医薬組成物

专利摘要:
本発明は、架橋したポリアミン粒子および/または、少なくとも部分的に、架橋したポリアミン粒子およびそのような粒子の集合体（架橋したポリアミン粒子の硬化集合体を含む）から成る薬学的成分に関する。当該の薬学的成分は、例えば、500 μm を超える粒径の粒子から成る錠剤の形態であって、例えば、高リン酸塩血症に罹患した患者を治療するために用いることができる。 a
公开号:JP2011506448A
申请号:JP2010537975
申请日:2008-12-12
公开日:2011-03-03
发明作者:サラメフ アドナン；ランダルル；ホルメス‐フアルレイ ステプヘン；シー．ポロモスカニク ステベン；ジェイ．ハルリス ダビド；ケー．ドハル プラデエプ；シュトトス ブルセ；シルバ リチャルド；ソレ ルインネ
申请人:ゲンズイメ コーポレーション；
IPC主号:A61K31-785

专利说明:

[0001] 関連出願に対する関連資料
本出願では、２００８年１２月１４日に出願された米国仮出願番号６１／００６，０１９号の利益が主張され、その全体で参照してここに組み込まれる。]
[0002] 発明の分野
本発明は、医薬上許容しうる組成物、および高分子または標的イオンを結合するためのそれらの残基に関し、さらに詳細には、標的イオンに結合するための高分子粒子に関する。]
背景技術

[0003] 高リン酸血症は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、副甲状腺機能亢進症、およびある種の他の医学上の症状のような不適切な腎機能に関連した疾患を頻繁に併発する。特に長期間にわたって存在する場合、その症状は、カルシウムおよびリン酸代謝における重篤な異常に至り、関節、肺および眼における常軌を逸した石灰化により顕在化される可能性がある。]
[0004] 血清中リン酸を減少させる治療努力としては、透析、食物リン酸における減少、および胃腸吸収を減少させるリン酸結合剤の経口投与が挙げられる。多くのこのような治療は、多様な歓迎されない副作用を有し、および／または効力ならびに効率を含めて最適より低いリン酸結合特性を有する。従って、優れたリン酸結合特性および優れた副作用プロファイルを伴う組成物および治療法の必要性がある。]
[0005] 定義
以下の定義が、特記されない限りここで使用される。]
[0006] 凝集粒子：凝集粒子は、固有の構成粒子から構成されるか、形成されるか、または含む粒子である。]
[0007] ｄ１０：粒子の１０体積％が、それより小さな粒子サイズを有する粒子の分布内の粒子サイズ。]
[0008] ｄ５０：粒子の５０体積％が、それより大きい粒子サイズを有し、粒子の５０体積％が、それより小さな粒子サイズを有する粒子の分布内の粒子サイズ。]
[0009] ｄ９０：粒子の９０体積％が、それより小さな粒子サイズを有する粒子の分布内の粒子サイズ。]
[0010] 架橋ポリアミド粒子：少なくとも１つの架橋ポリアミンを含む粒子、例えば、架橋ポリアミンの重量で大きな部分を含む粒子であり、大きな部分は、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％または９９重量％ならびに１００重量％である。]
[0011] 架橋ポリアリルアミン粒子：７−１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含む粒子、例えば、架橋ポリアミンの少なくとも重量で大きな部分含む粒子であり、大きな部分は、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％または９９重量％ならびに１００重量％である。]
[0012] 発明の簡潔な要旨
１実施態様では、本発明は、少なくとも一部の架橋ポリアミン粒子を含む架橋ポリアミン粒子および／または医薬組成物に関する。組成物は、１つまたはそれ以上の架橋ポリアミンを含んでもよい。本発明のいくつかの実施形態は、以下のとおりさらに詳細に記述される。一般に、これらの実施形態の各々は、特にここに規定されない限り他の態様および実施形態と共に種々および特定の組み合わせで使用できる。]
[0013] ここに記述されるとおり本発明の架橋ポリアミン粒子に加えて、他の形態の架橋ポリアミン粒子は、架橋ポリアミン粒子の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、多形体、包接体および同位異性体およびその混合物を含めた本発明の範囲内にある。]
[0014] さらに、本発明の架橋ポリアミン粒子は、光学中心またはキラル中心を有する可能性があり、本発明の架橋ポリアミン粒子には、光学的に純粋な形態、ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体および／またはその混合物を含めたこれらの架橋ポリアミン粒子の異性体形態のすべてが含まれる。]
[0015] いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、架橋ポリアミン粒子の９０体積％超が、２５０μｍと４ｍｍとの間の粒子サイズを有するように粒子サイズ分布を有し得る。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、架橋ポリアミン粒子の５体積％超が、５００μｍ超の粒子サイズを有するように粒子サイズ分布を有し得る。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、架橋ポリアミン粒子の０以上〜２０体積％が、３００μｍ未満の粒子サイズを有するように粒子サイズ分布を有する。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０値が、２５０μｍと７５０μｍとの間であり、かつ／あるいはｄ９０値が、９００μｍと１６００μｍとの間であるように粒子サイズ分布を有し得る。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、４５０μｍと１１００μｍとの間であるｄ５０を有し得る。]
[0016] いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が、−５／＋６０であるメッシュサイズを有する。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の５重量％超が、＋３５であるメッシュサイズを有する。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の０以上〜２０重量％が、−５０であるメッシュサイズを有する。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の４０重量％と６０重量％との間が、−１６／＋４０であるメッシュサイズを有する。]
[0017] いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、または有効量の架橋ポリアミン粒子、あるいは架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物を投与することによって、動物の胃腸管からリン含有化合物またはリン含有イオン（たとえは、ホスフェート）のような化合物あるいはイオンを除去する方法より基本的になるか、またはそれらを含み、架橋ポリアミン粒子が７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含み、架橋ポリアリルアミン粒子が、例えば架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％超が、５００μｍと２ｍｍとの間のような５００μｍ超の粒子サイズを有するような粒子分布のように、ここに記述される１つまたはそれ以上の粒子サイズ特徴を有する架橋ポリアリルアミン粒子を含むものである。]
[0018] いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、または有効量の架橋ポリアミン粒子、あるいは架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物を投与することによって、動物の胃腸管からリン含有化合物またはリン含有イオン（たとえは、ホスフェート）のような化合物あるいはイオンを除去する方法より基本的になるか、またはそれらを含み、架橋ポリアミン粒子が７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含み、架橋ポリアリルアミン粒子が１８０超の濃淡中央値を有するものである。]
[0019] いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、または有効量の架橋ポリアミン粒子、あるいは架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物を投与することによって、動物の胃腸管からリン含有化合物またはリン含有イオン（たとえは、ホスフェート）のような化合物あるいはイオンを除去する方法より基本的になるか、またはそれらを含み、架橋ポリアミン粒子が７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含み、架橋ポリアリルアミン粒子が７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含む２またはそれ以上の構成要素粒子を含むものである。]
[0020] いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、または有効量の架橋ポリアミン粒子、あるいは架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物を投与することによって、動物の胃腸管からリン含有化合物またはリン含有イオン（たとえは、ホスフェート）のような化合物あるいはイオンを除去する方法より基本的になるか、またはそれらを含み、架橋ポリアミン粒子が７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含み、架橋ポリアリルアミンが７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含み、架橋ポリアリルアミン粒子が、７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含む２つ以上の構成要素粒子を凝集させることによって形成されるものである。]
[0021] いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、または有効量の架橋ポリアミン粒子、あるいは架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物を投与することによって、動物の胃腸管からリン含有化合物またはリン含有イオン（たとえは、ホスフェート）のような化合物あるいはイオンを除去する方法より基本的になるか、またはそれらを含み、架橋ポリアミン粒子が７〜１２重量％エピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンを含み、架橋ポリアリルアミン粒子が、６０分で１．２ミリモル／ｇ超のインビトロ競合リン酸結合効力を有するものである。]
[0022] 幾つかの実施態様においては、本発明による架橋されたポリアミン粒子は、以下の特徴：
ａ）前記の架橋されたポリアミン粒子の７５体積％以上が、２５０μｍから４ｍｍのサイズを持つような粒度分布と；
ｂ）前記の架橋されたポリアミン粒子の５体積％から１００体積％が、５００μｍ以上の粒径をもつ粒度分布と；
ｃ）前記の架橋されたポリアミン粒子の２０体積％以下が、３００μｍ未満の粒径を持つような粒度分布と；
ｄ）前記の架橋されたポリアミン粒子が、２５０μｍと７５０μｍの間であるｄ１０値を持つような粒度分布と；
ｅ）前記の架橋されたポリアミン粒子が、９００μｍと１６００μｍの間であるｄ９０値を持つような粒度分布と；
ｆ）前記の架橋されたポリアミン粒子が、４５０μｍと１１００μｍの間であるｄ５０値を持つような粒度分布と；
ｇ）前記の架橋されたポリアミン粒子の７５重量％から１００重量％が、−５／＋６０であるメッシュサイズを持ち；
ｈ）前記の架橋されたポリアミン粒子の５重量％から１００重量％が、＋３５であるメッシュサイズを持ち；
ｉ）前記の架橋されたポリアミン粒子の２０重量％以下が、−５０であるメッシュサイズを持ち；
ｊ）前記の架橋されたポリアミン粒子の４０重量％から６０重量％が、−１６／＋４０であるメッシュサイズを持ち；
ｋ）１８０以上の平均濃淡値と；
ｌ）２つ以上の構成粒子を備え；および／あるいは
ｍ）６０分における競合性リン酸塩結合能力が、１．２以上である特徴の１つ以上の組み合わせを持っていてもよい。]
[0023] 幾つかの実施態様においては、ここで記載される前記の架橋されたポリアミン粒子は、架橋されたポリアミンポリマーの成分粒子の凝集体を備えていてもよい。幾つかの実施態様においては、前記の成分粒子は、前記の成分粒子の７０％以上が、５０μｍと８５０μｍの間の粒径を持つような粒度分布を持っていてもよい。幾つかの実施態様においては、前記の成分粒子は、前記の成分粒子が、約２０μｍと約１００μｍの間であるｄ１０値および／あるいは約１５０μｍと約４５０μｍの間であるｄ９０値を持つような粒度分布を持っていてもよい。幾つかの実施態様においては、前記の成分粒子は、約５０μｍと約２００μｍの間であるｄ５０値を持っていてもよい。幾つかの実施態様においては、前記の成分粒子は、約２から約１００００の成分粒子の集合体を備えている。]
[0024] 幾つかの実施態様においては、本発明は、人間を含めた動物の治療方法を提供する。一般的に、前記の方法は、架橋されたポリアミン粒子の有効量の投与あるいは、ここに記述されているように、同じものを動物に具備させる組成物（例えば、医薬組成物）を含んでいる。]
[0025] 幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、生理的に有用な時間に亘り、０．４ミリモル／ｇ以上の体外での競合性リン酸塩結合能力を持っている。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、６０分で、０．５ミリモル／ｇ以上の体外での競合性リン酸塩結合能力を持っている。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、２０分で、１．４ミリモル／ｇ未満の体外での競合性リン酸塩結合能力を持っている。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、３００分での前記のポリマーの体外での非競合性リン酸塩結合能力の２０％より大きな６０分での体外での競合性結合能力を持っている。]
[0026] 幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、酸安定性であり、あるいはより一層の酸安定性を示す。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子の酸安定性は、前記の粒子を高められた温度に暴露することによって前記の粒子を架橋することにより、高められる。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子の酸安定性は、延長された時間の間高められた温度で、前記の架橋されたポリアミン粒子を保持することなどにより、前記の架橋されたポリアミン粒子を架橋することにより、改善してもよい。幾つかの実施態様においては、硬化されていない酸で架橋されたポリアミン粒子の１．２倍より大きい硬化された酸処理架橋されたポリアミン粒子に対する粒径によって、酸安定性を示してもよく、あるいは、酸安定性は、それを備えていてもよい。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子の酸安定性は、非酸処理粒子に対して、酸処理粒子の競合性リン酸塩結合の６０％以上の保持率によって、示してもよくあるいはそれを備えていてもよい。]
[0027] 本発明の他の態様は、本発明の架橋されたポリアミン粒子および少なくとも１つの医薬的に受け入れられる賦形剤を備えた医薬組成物である。幾つかの実施態様においては、前記の組成物は、前記の架橋されたポリアミン粒子が、水および適当な賦形剤などの液体媒体中に分散されている液体製剤である。幾つかの実施態様においては、本発明は、標的化合物あるいはイオンに結合するための架橋されたポリアミン粒子と１つ以上の適当な医薬賦形剤を備えた医薬組成物を提供し、そこでは、前記の組成物は、錠剤、袋、スラリー、食品製剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガムあるいは薬用キャンデーの形態である。幾つかの実施態様においては、前記の組成物は、蔗糖、マニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース、ソルビトールおよびそれらの混合物から選択される医薬賦形剤を含んでいる。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子の標的アニオンは、有機リン酸塩および／あるいはリン酸塩である。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、前記の錠剤の重量の約５０％以上である。幾つかの実施態様においては、前記の錠剤は、約１２ｍｍから約２８ｍｍの直径と約１ｍｍから約８ｍｍの高さとを持った円筒形状であり、また前記の架橋されたポリアミン粒子は、錠剤の全重量の０．６から約２．０ｇを具備している。]
[0028] 本発明の幾つかの組成物においては、前記の賦形剤は、甘味剤、結合剤、潤滑剤および錠剤分解物質からなる群から選択される。幾つかのこれらの実施態様においては、前記の甘味剤は、蔗糖、マニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース、ソルビトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される。]
[0029] ここで記述される前記の架橋されたポリアミン粒子は、幾つかの治療の応用を持っている。例えば、前記の架橋されたポリアミン粒子は、消化管、例えば、胃、小腸および／あるいは大腸などから、化合物あるいはアニオン、例えば、有機リン酸塩および／あるいはリン酸塩などのリン含有イオンなどのイオンを除去するために有用である。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、リン酸塩アンバランス疾患および腎臓病の治療に使用される。]
[0030] さらに他の態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、塩化物、重炭酸塩および／あるいは化合物あるいはイオンを含んだ蓚酸塩などの他の溶質を除去するために有用である。蓚酸塩化合物あるいはイオンを除去する架橋されたポリアミン粒子は、蓚酸塩アンバランス疾患中での用途を見出す。塩化物化合物あるいはイオンを除去した架橋されたポリアミン粒子は、例えば、アシドーシスの治療に用途を見出す。幾つかの実施態様においては、前記の架橋されたポリアミン粒子は、脂肪酸、胆汁酸、クエン酸塩および関連した化合物の除去に有用である。]
[0031] 本発明の他の態様は、８〜１１重量％を含んだポリアリルアミン架橋ポリアリルアミン粒子を具備する錠剤であり、あるいは１つ以上のここに提示された用途に対して有用なそれらの医薬的に許容される塩を具備する錠剤である。前記の錠剤を溶媒（例えば、リン酸塩緩衝液、あるいは塩酸）中に溶解するさいに、前記の生成した架橋されたポリアリルアミン粒子は、体積重量平均が３００μｍ以上であり、あるいは体積％モードが、３００μｍ以上である粒度分布を持っていてもよい。]
[0032] さらに、本発明は、前記の架橋されたポリアミン粒子が、１つ以上の殻の中に包まれた上記の架橋されたポリアミン粒子のいずれかを含む組成物を提供する。]
図面の簡単な説明

[0033] 図１（ａ）および図１（ｂ）は、リン酸塩緩衝液中に溶解した後の体積％で、生じた粒度分布を示している。]
[0034] 図１（ｃ）および図１（ｄ）は、リン酸塩緩衝液中に溶解した後の体積％で、生じた粒度分布を示している。]
[0035] 図１（ｅ）および図１（ｆ）は、リン酸塩緩衝液中に溶解した後の体積％で、生じた粒度分布を示している。]
[0036] 図１（ｇ）および図１（ｈ）は、リン酸塩緩衝液中に溶解した後の体積％で、生じた粒度分布を示している。]
[0037] 図１（ｉ）および図１（ｊ）は、リン酸塩緩衝液中に溶解した後の体積％で、生じた粒度分布を示している。]
[0038] 詳細な説明
一態様では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、組成物および架橋ポリアミン粒子の使用方法を提供し、ここで、架橋ポリアミンは、式Ｉ、ＩＩのいずれかの繰返し単位で表わされる。さらに、いくつかの実施形態では、複数の異なる繰返し単位、または共重合体もしくは重合体中で繰返すその残基を含む場合もある。そのような重合体は、独立してあるいは繰返し基として、重合体骨格中にまたは側鎖基として含まれてもよい、１種以上の追加の化合物を含んでもよい。]
[0039] 他に明記しない限り、本明細書で使用される用語「から誘導される」は、他の物質から化学反応によって製造または得られる、とりわけ反応物質から直接誘導されることを意味するものと理解され、例えば、架橋ポリアミンは、アミン単量体またはアミン重合体と、架橋剤のような連結剤との反応から誘導されてもよく、アミン単量体またはアミン重合体と架橋剤とから誘導された架橋ポリアミンとなる。]
[0040] いくつかの実施形態では、本発明の架橋ポリアミン粒子の粒度／粒度分布が、重合体のリン酸塩結合特性のようなイオン結合に、影響を与えることが見出されている。いくつかの実施形態では、本発明の架橋ポリアミン粒子は、同じ重合体であってより小さな粒子と比べた場合、同じような平衡リン酸塩結合特性を有しつつ、生理学的に有意な時間中、競合する有機イオンの存在下で、リン酸塩結合を増強することを示すこともある。]
[0041] 架橋ポリアミン粒子の粒径は、試験手順に詳述した手順に従って測定してもよい。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、７５体積％以上、例えば、８０体積％以上、８５体積％以上、９０体積％以上、９５体積％以上、９９体積％以上、または１００体積％の架橋ポリアミン粒子が、２５０μｍと４ｍｍとの間の粒径、例えば、２７５μｍと３．５ｍｍとの間の、３００μｍと３．０ｍｍとの間の、３００μｍと２．５ｍｍとの間の、３００μｍと２．０ｍｍとの間の、３２５μｍと２．５ｍｍとの間の、３５０μｍと２．０ｍｍとの間の、３７５μｍと１．７５ｍｍとの間の、４００μｍと１５００μｍとの間の、４２５μｍと１４００μｍとの間の、４５０μｍと１３００μｍとの間の、４７５μｍと１２００μｍとの間の、５００μｍと１１００μｍとの間の、または５２５μｍと１０７５μｍとの間の粒径を有するような粒度分布を有する。]
[0042] 本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、５体積％を超える、１０体積％を超える、２０体積％を超える、３０体積％を超える、４０体積％を超える、５０体積％を超える、６０体積％を超える、７０体積％を超える、８０体積％を超える、９０体積％を超える、または９５体積％を超える架橋ポリアミン粒子が、４５０μｍを超える、例えば、５００μｍを超える、５２５μｍを超える、５５０μｍを超える、５７５μｍを超える、６００μｍを超える、６２５μｍを超える、６５０μｍを超える、６７５を超える、７００μｍを超える、７２５μｍを超える、７５０μｍを超える、または７７５μｍを超える粒径を有するような粒度分布を有する。]
[0043] 本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、５体積％を超える、１０体積％を超える、２０体積％を超える、３０体積％を超える、４０体積％を超える、５０体積％を超える、６０体積％を超える、７０体積％を超える、８０体積％を超える、９０体積％を超える、または９５体積％を超える架橋ポリアミン粒子が、５００μｍと２．０ｍｍとの間の粒径、例えば、５２５μｍと１８００μｍとの間の、５５０μｍと１６００μｍとの間の、５７５μｍと１５５０μｍとの間の、６００μｍと１５００μｍとの間の、６２５μｍと１４７５μｍとの間の、６５０μｍと１４５０μｍとの間の、６７５μｍと１４２５μｍとの間の、７００μｍと１４００μｍとの間の、７２５μｍと１３７５μｍとの間の、７５０μｍと１３５０μｍとの間の、または７７５μｍと１３００μｍとの間の粒径を有するような粒度分布を有する。]
[0044] 本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、５から１００体積％の、１０から９０体積％の、２０から８０体積％の、３０から７０体積％の、４０から６０体積％の、または５０体積％の架橋ポリアミン粒子が、４５０μｍを超える粒径、例えば、５００μｍを超える、５２５μｍを超える、５５０μｍを超える、５７５μｍを超える、６００μｍを超える、６２５μｍを超える、６５０μｍを超える、６７５μｍを超える、７００μｍを超える、７２５μｍを超える、７５０μｍを超える、または７７５μｍを超える粒径を有するような粒度分布を有する。]
[0045] 本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、５から１００体積％の、１０から９０体積％の、２０から８０体積％の、３０から７０体積％の、４０から６０体積％の、または５０体積％の架橋ポリアミン粒子が、５００μｍと２．０ｍｍとの間の粒径、例えば、５２５μｍと１８００μｍとの間の、５５０μｍと１６００μｍとの間の、５７５μｍと１５５０μｍとの間の、６００μｍと１５００μｍとの間の、６２５μｍと１４７５μｍとの間の、６５０μｍと１４５０μｍとの間の、６７５μｍと１４２５μｍとの間の、７００μｍと１４００μｍとの間の、７２５μｍと１３７５μｍとの間の、７５０μｍと１３５０μｍとの間の、または７７５μｍと１３００μｍとの間の粒径を有するような粒度分布を有する。]
[0046] 本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、０以上２０体積％までの、例えば５以上１５体積％までの、例えば、５体積％以上、１０体積％、１５体積％または２０体積％の架橋ポリアミン粒子が、約３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布を有する。本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、０以上２５体積％までの、例えば５以上２０体積％までの、例えば、５体積％以上、１０体積％、１５体積％、２０体積％、または２５体積％以下の架橋ポリアミン粒子が、約３５０μｍ未満の粒径を有するような粒度分布を有する。本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、０以上３５体積％までの、例えば５以上３０体積％までの、例えば、１０体積％以上、１５体積％、２０体積％、２５体積％、または３０体積％以下の架橋ポリアミン粒子が、約４００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布を有する。本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、０以上４０体積％までの、例えば５以上３５体積％までの、例えば、１０体積％以上、１５体積％、２０体積％、２５体積％、２０体積％、３５体積％、または４０体積％以下の架橋ポリアミン粒子が、約４５０μｍ未満の粒径を有するような粒度分布を有する。]
[0047] 本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０が、２２５μｍを超える、例えば、２５０μｍを超える、２７５μｍを超える、３００μｍを超える、３２５μｍを超える、３５０μｍを超える、３７５μｍを超える、４００μｍを超える、４２５μｍを超える、４５０μｍを超える、４７５μｍを超える、５００μｍを超える、５２５μｍを超える、または５５０μｍを超えるような粒度分布を有する。]
[0048] 本発明のいくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０が、２７５μｍと７２５μｍとの間、３００μｍと７００μｍとの間、３２５μｍと６７５μｍとの間、３５０μｍと６５０μｍとの間、３７５μｍと６２５μｍとの間であるような粒度分布を有する。]
[0049] 本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、ｄ９０が、例えば１６００μｍ未満、１５５０μｍ未満、１５００μｍ未満、１４７５μｍ未満、１４５０μｍ未満、１４２５μｍ未満、１４００μｍ未満、１３５０μｍ未満、１３００μｍ未満のように、１６５０μｍ未満の粒子サイズ分布を持つ。]
[0050] 本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、ｄ９０が、例えば９２５μｍと１５５０μｍの間、９５０μｍと１５２５μｍの間、９７５μｍと１５００μｍの間、１０００μｍと１４７５μｍの間、１０２５μｍと１４５０μｍの間、１０５０μｍと１４２５μｍの間、１０７５μと１４００μｍの間、１１００μｍと１４００μｍの間、１１００μｍと１３７５μｍの間、１１００μｍと１３５０μｍの間、または１１００μｍと１３２５μｍの間のように、９００μｍと１６００μｍの間の粒子サイズ分布を持つ。]
[0051] 本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０が、例えば２５０μｍより大きい、２７５μｍより大きい、３００μｍより大きい、３２５μｍより大きい、３５０μｍより大きい、３７５μｍより大きい、４００μｍより大きい、４２５μｍより大きい、４５０μｍより大きい、４７５μｍより大きい、５００μｍより大きい、５２５μｍより大きい、５５０μｍより大きいというように、２２５μｍより大きく、ｄ９０が、例えば１６００μｍ未満、１５５０μｍ未満、１５００μｍ未満、１４７５μｍ未満、１４５０μｍ未満、１４２５μｍ未満、１４００μｍ未満、１３５０μｍ未満、１３００μｍ未満のように、１６５０μｍ未満である、粒子サイズ分布を持つ。]
[0052] 本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０が、例えば２５０μｍより大きい、２７５μｍより大きい、３００μｍより大きい、３２５μｍより大きい、３５０μｍより大きい、３７５μｍより大きい、４００μｍより大きい、４２５μｍより大きい、４５０μｍより大きい、４７５μｍより大きい、５００μｍより大きい、５２５μｍより大きい、５５０μｍより大きいというように、２２５μｍより大きく、ｄ９０が、例えば９２５μｍと１５５０μｍの間、９５０μｍと１５２５μｍの間、９７５μｍと１５００μｍの間、１０００μｍと１４７５μｍの間、１０２５μｍと１４５０μｍの間、１０５０μｍと１４２５μｍの間、１０７５μと１４００μｍの間、１１００μｍと１４００μｍの間、１１００μｍと１３７５μｍの間、１１００μｍと１３５０μｍの間、または１１００μｍと１３２５μｍの間のように、９００μｍと１６００μｍの間である粒子サイズ分布を持つ。]
[0053] 本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０が、２７５μｍと７２５μｍの間、３００μｍと７００μｍの間、３２５μｍと６７５μｍの間、３５０μｍと６５０μｍの間、３７５μｍと６２５μｍの間であり、ｄ９０が、例えば１６００μｍ未満、１５５０μｍ未満、１５００μｍ未満、１４７５μｍ未満、１４５０μｍ未満、１４２５μｍ未満、１４００μｍ未満、１３５０μｍ未満、１３００μｍ未満のように、１６５０μｍ未満である、粒子サイズ分布を持つ。]
[0054] 本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、ｄ１０が、２７５μｍと７２５μｍの間、３００μｍと７００μｍの間、３２５μｍと６７５μｍの間、３５０μｍと６５０μｍの間、３７５μｍと６２５μｍの間であり、ｄ９０が、例えば９２５μｍと１５５０μｍの間、９５０μｍと１５２５μｍの間、９７５μｍと１５００μｍの間、１０００μｍと１４７５μｍの間、１０２５μｍと１４５０μｍの間、１０５０μｍと１４２５μｍの間、１０７５μと１４００μｍの間、１１００μｍと１４００μｍの間、１１００μｍと１３７５μｍの間、１１００μｍと１３５０μｍの間、または１１００μｍと１３２５μｍの間のような、９００μｍと１６００μｍの間である粒子サイズ分布を持つ。]
[0055] 本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、例えば４７５μｍより大きい、５００μｍより大きい、５２５μｍより大きい、５５０μｍより大きい、５７５μｍより大きい、６００μｍより大きい、６２５μｍより大きい、６５０μｍより大きい、６７５μｍより大きい、または７００μｍより大きいように、４５０μｍより大きい、ｄ５０を持つ。]
[0056] 本発明のいくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、例えば４７５μｍと１０５０μｍの間、５００μｍと１０２５μｍの間、５２５μｍと１０００μｍの間、５５０μｍと９７５μｍの間、５７５μｍと９５０μｍの間、６００μｍと９２５μｍの間、６２５μｍと９００μｍの間、６５０μｍと８７５μｍの間、６７５μと８５０μｍの間、または７００μｍと８２５μｍの間のように、４５０μｍと１１００μｍの間のｄ５０を持つ。いくつかの実施様態において、架橋ポリアミン粒子は、６７５μｍと１０００μｍの間のｄ５０を持つ。]
[0057] いくつかの実施様態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、該架橋ポリアミン粒子が、指定されたメッシュ・サイズのふるいによって保持されることを示唆する「＋」と、該架橋ポリアミン粒子が、指定されたメッシュ・サイズのふるいを通過することを示唆する「−」のふるいサイズに従って大きさわけされてよい。従って、Ｎｏ．５メッシュ・サイズを通過するが、Ｎｏ．２０メッシュ・サイズによって保持される架橋ポリアミン粒子は、−５／＋２０であると設計される。本明細書で記述したメッシュ・サイズに対するすべての参照は、米国標準（Ｕ．Ｓ． Ｓｔａｎｄａｒｄ）およびＡＳＴＭＥ−１１に適合するメッシュ・サイズを引用する。いくつかの実施様態において、例えば８０重量％、８５重量％、９０重量％または９５重量％、のような、７５重量％〜１００重量％の架橋ポリアミン粒子が、−５、−６、−７、−８、−１０、１２、−１４、−１６、−１８、−２０または−２５のメッシュ・サイズを持つ。いくつかの実施様態において、例えば５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、または９５重量％のような５０重量％〜１００重量％の架橋ポリアミン粒子が、例えば６／＋６０、−７／＋６０、−８／＋６０、−１０／＋６０、−１２／＋６０、−１４／＋６０、−１６／＋５０、−１８／＋５０、−２０／＋５０、−２５／＋４５、−２５／＋４０、−２５／＋３５または−２５／＋３０のような、−５／＋６０であるメッシュ・サイズを持つ。いくつかの実施様態において、４０重量％〜６０重量％の架橋ポリアミン粒子が、例えば１８／＋３５、−２０／＋３５、−２０／＋３０、または−２０／＋２５のような、−１６／＋４０メッシュのメッシュ・サイズを持つ。]
[0058] 本発明のいくつかの実施様態において、例えば１０〜９０重量％、２０〜８０重量％、３０〜７０重量％、４０〜６０重量％または５０重量％のような、５〜１００重量％の架橋ポリアミン粒子が、例えば＋３０、＋２５、＋２０、＋１８、＋１６または＋１４メッシュのような、＋３５メッシュのメッシュ・サイズを持つ。]
[0059] 本発明のいくつかの実施様態において、１０重量％より多くの、２０重量％より多くの、３０重量％より多くの、４０重量％より多くの、５０重量％より多くの、６０重量％より多くの、７０重量％より多くの、８０重量％より多くの、９０重量％より多くの、または９５重量％より多くの架橋ポリアミン粒子が、例えば＋３０、＋２５、＋２０、＋１８、＋１６または＋１４メッシュのような、＋３５メッシュのメッシュ・サイズを持つ。]
[0060] 本発明のいくつかの実施様態において、例えば５〜１５重量％以下のような、例えば１０重量％以下のような、０〜２０重量％以下の該架橋ポリアミン粒子が、−５０のメッシュ・サイズを持つ。本発明のいくつかの実施様態において、例えば５〜２０重量％以下のような、例えば１０重量％以下、または１５重量％以下のような、０〜２５重量％以下の該架橋ポリアミン粒子が、−４５のメッシュ・サイズを持つ。本発明のいくつかの実施様態において、例えば５〜３５重量％以下のような、例えば１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％以下、または２０重量％以下のような、０〜３５重量％以下の架橋ポリアミン粒子が、−４０のメッシュ・サイズを持つ。本発明のいくつかの実施様態において、例えば５〜３０重量％以下のような、例えば１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％以下または４０重量％以下のような、０〜４５重量％以下が、−３５のメッシュ・サイズを持つ。]
[0061] 幾つかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、最終剤形に製剤される前に本明細書に記載の粒度特性の１つ又はそれ以上を有し得、別の実施形態においては、本発明の架橋ポリアミン粒子は、最終剤形に製剤された場合には本明細書に記載の粒度特性の１つ又はそれ以上を有し得る。幾つかの実施形態において、前記の粒度特性のいずれかは、錠剤化する前に測定し得る。別の実施形態において、前記の粒度特性のいずれかは、錠剤化を行った後に測定し得る。]
[0062] 所定の粒度を調節又は達成する任意の適当な方法を使用し得る。例えば、架橋ポリアミン粒子の粒度は、種々の重合プロセスパラメーター、例えば温度、モノマー及び架橋剤濃度、溶媒、モノマーと溶媒の比、ｐＨ、注入速度、混合速度を調節することによって、並びに下流プロセス及び処理パラメーターを選択することによって調節し得る。例えば、粒度は、噴霧乾燥機ノズルのオリフィスサイズ及び噴霧乾燥塔の高さ又は乾燥温度によって影響され得る。また、重合後に、架橋ポリアミン粒子は、所定の粒度を得るために、粉砕機又はミルを使用して粉砕するか又は選択的に篩い分けするなどのようにさらに処理し得る。所定の粒度を調節又は達成する任意の適当な方法を使用し得る。具体的な適当な下流処理方法としては、粉砕、湿式又は乾式粉砕、噴霧乾燥、篩い分け、沈降及び噴霧凍結が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、下流処理方法は、湿式粉砕からなる。]
[0063] 幾つかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子の大きさおよび／または粒度分布がイオン結合、例えばポリマーのリン酸結合特性に影響を及ぼすことが見出された。幾つかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、同じポリマーのより小さい粒子と比べてより小さい平衡リン酸結合特性を有すると同時に、生理学的に有意な時間全体にわたって競合有機イオンの存在下で高められたリン酸結合を示し得る。]
[0064] 従って、幾つかの実施形態において、架橋ポリアミン粒子は、以下の粒度特性の１つ又はそれ以上、例えば前記のように以下の粒度特性の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つを有するか又はさらに１０全部を有し得る：
ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの間の大きさを有するような粒度分布；
ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒度を有する粒度分布；
ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒度を有するような粒度分布；
ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍの間にあるｄ１０値を有するような粒度分布；
ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍの間にあるｄ９０値を有するような粒度分布；
ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍの間にあるｄ５０を有するような粒度分布；
ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が、−５／＋６０である網目サイズを有する；
ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が、＋３５である網目サイズを有する；
ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％未満が、−５０である網目サイズを有する；および／または
ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が、−１６／＋４０である網目サイズを有する。]
[0065] 従って、例として、幾つかの実施形態において、架橋ポリアリルアミンは、ａ、ｅ及びｈ（すなわちａｅｈ）のような前記粒度特性の３つを有し得、従って架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの間の大きさを有するような粒度分布と、架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍの間にあるｄ９０値を有するような粒度分布と、架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５である網目サイズとを有する。従って、架橋ポリアミン粒子が前記の特性の１つ又はそれ以上を任意の組み合わせで有し得ることが理解されるべきである。同様に、本明細書の任意の特性が「および／または」を含むリストに示される場合には、これらの特性のそれぞれ及び全ての可能な順列（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）が本明細書に具体的に開示され、含まれることが理解されるべきである。]
[0066] また、「ａ）」のような文字によって本明細書において確認される前記特性のそれぞれは、本明細書の種々の詳細な段落で論じたような特性と同じ特性の順列であり得ることが理解されるべきである。例えば、特性「ａ）」は、架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの間の大きさを有するような粒度分布を指す。しかしながら、この言及が、特性「ａ）」は、架橋ポリアミン粒子の７５体積％以上、例えば８０体積％以上、８５体積％以上、９０体積％以上、９５体積％以上、９９体積％以上又は１００体積％が２５０μｍ〜４ｍｍの間の粒度、例えば２７５μｍ〜３．５ｍｍ、３００μｍ〜３．０ｍｍ、３００μｍ〜２．５ｍｍ、３００μｍ〜２．０ｍｍ、３２５μｍ〜２．５ｍｍ、３５０μｍ〜２．０ｍｍ、３７５μｍ〜１．７５ｍｍ、４００μｍ〜１５００μｍ、４２５μｍ〜１４００μｍ、４５０μｍ〜１３００μｍ、４７５μｍ〜１２００μｍ、５００μｍ〜１１００μｍ、又は５２５μｍ〜１０７５μｍの間の粒度を有するような粒度分布を有する粒子を指すことを示す前記のこの特性の詳細な論議を包含することが理解されるべきである。本出願明細書において種々の文字で確認される個々の特性のそれぞれは、本出願明細書の他の個所で論議される詳細なこれらの特性の１つ又は複数を指すことが理解されるべきである。]
[0067] 幾つかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、特別な光学特性、例えば光学密度を示す。幾つかの実施形態において、架橋ポリアミン粒子は、１８０よりも大きい平均グレー値、例えば１８５よりも大きい、１９０よりも大きい、１９５よりも大きい、２００よりも大きい、２０５よりも大きい、２１０よりも大きい、２１５よりも大きい又は２２０よりも大きい平均グレー値を有し得る。幾つかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、１８０〜２３０の間、例えば１８５〜２２５の間、１９０〜２１５の間、１９０〜２１０の間、１９５〜２０５の間又は１９５〜２００の間にある平均グレー値を有する。平均グレー値は、以下の試験方法の欄に記載の方法に従って測定し得る。]
[0068] 幾つかの実施形態において、本明細書に記載の架橋ポリアミン粒子は、構成粒子から構成されていてもよいし又は架橋ポリアミンポリマーの構成粒子の凝集体から構成されていてもよい。幾つかの実施形態において、構成粒子は、構成粒子の７０体積％より多い量、例えば８０体積％よりも多い量、８５体積％よりも多い量、９０体積％よりも多い量、９５体積％よりも多い量、９９体積％よりも多い量又は１００体積％が、１０μｍ〜８５０μｍの間の粒度、例えば１０μｍ〜８００μｍ、１０μｍ〜７５０μｍ、１０μｍ〜６５０μｍ、１０μｍ〜５５０μｍ、１０μｍ〜４５０μｍ、１０μｍ〜４００μｍ、２０μｍ〜６５０μｍ、３０μｍ〜５５０μｍ、４０μｍ〜４５０μｍ、５０μｍ〜４００μｍ、５５μｍ〜７５０μｍ、５５μｍ〜６５０μｍ、５５μｍ〜５５０μｍ、５５μｍ〜５００μｍ、５５μｍ〜４５０μｍ、５５μｍ〜４００μｍ、６０μｍ〜３５０μｍ、６５μｍ〜３００μｍ、７０μｍ〜２５０μｍ、７５μｍ〜２００μｍ、８５μｍ〜１５０μｍ、９０μｍ〜１２５μｍ又は９０μｍ〜１０５μｍの間の粒度を有するような粒度分布を有し得る。]
[0069] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm〜100μm、例えば20μm〜70μm、25μm〜60μm、28μm〜53μm、もしくは30μm〜50μmなどである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。]
[0070] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm超、25μm超、28μm超もしくは30μm超である粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。]
[0071] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd90値が120μm〜450μm、例えば150μm〜400μm、175μm〜350μm、175μm〜300μm、175μm〜275μmもしくは175μm〜250μmなどである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。]
[0072] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd90値が450μm未満、例えば425μm未満、400μm未満、375μm未満、350μm未満、325μm未満、300μm未満、275μm未満もしくは250μm未満などである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。]
[0073] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm〜100μm、例えば20μm〜70μm、25μm〜60μm、28μm〜53μm、もしくは30μm〜50μmなどであり、d90値が120μm〜450μm、例えば150μm〜400μm、175μm〜350μm、175μm〜300μm、175μm〜275μmもしくは175μm〜250μmなどである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。]
[0074] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm〜100μm、例えば20μm〜70μm、25μm〜60μm、28μm〜53μm、もしくは30μm〜50μmなどであり、d90値が450μm未満、例えば425μm未満、400μm未満、375μm未満、350μm未満、325μm未満、300μm未満、275μm未満もしくは250μm未満などである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。]
[0075] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm超、25μm超、28μm超もしくは30μm超であり、d90値が120μm〜450μm、例えば150μm〜400μm、175μm〜350μm、175μm〜300μm、175μm〜275μmもしくは175μm〜250μmなどである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。]
[0076] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm超、25μm超、28μm超もしくは30μm超であり、d90値が450μm未満、例えば425μm未満、400μm未満、375μm未満、350μm未満、325μm未満、300μm未満、275μm未満もしくは250μm未満などである粒径分布を有する構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。]
[0077] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd50が50μm〜200μm、例えば50μm〜175μm、50μm〜150μm、50μm〜120μm、70μm〜120μmもしくは70μm〜100μmなどである構成粒子を含んでよく、または構成粒子の凝集体を含んでよい。]
[0078] いくつかの実施形態では、該架橋ポリアミン粒子は2〜10,000構成粒子など2つ以上の構成粒子、例えば10〜9000構成粒子、100〜8000構成粒子、150〜7000構成粒子、200〜6000構成粒子、250〜5000構成粒子、275〜4000構成粒子、300〜3500構成粒子、350〜3000構成粒子、400〜2500構成粒子、450〜2000構成粒子、500〜1500構成粒子、600〜1250構成粒子、700〜1000構成粒子などを含む。いくつかの実施形態では、該架橋ポリアミン粒子は500〜1000構成粒子を含む。]
[0079] いくつかの実施形態では、該架橋ポリアミン粒子は2〜10,000構成粒子など2つ以上の構成粒子、例えば10〜9000構成粒子、100〜8000構成粒子、150〜7000構成粒子、200〜6000構成粒子、250〜5000構成粒子、275〜4000構成粒子、300〜3500構成粒子、350〜3000構成粒子、400〜2500構成粒子、450〜2000構成粒子、500〜1500構成粒子、600〜1250構成粒子、700〜1000構成粒子などの凝集体を含む。いくつかの実施形態では、該架橋ポリアミン粒子は500〜1000構成粒子の凝集体を含む。]
[0080] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。いくつかの実施形態では、構成粒子の粒径分布は粒径10μm〜850μm、例えば10μm〜800μm、10μm〜750μm、10μm〜650μm、10μm〜550μm、10μm〜450μm、10μm〜400μm、20μm〜650μm、30μm〜550μm、40μm〜450μm、50μm〜400μm、55μm〜750μm、55μm〜650μm、55μm〜550μm、55μm〜500μm、55μm〜450μm、55μm〜400μm、60μm〜350μm、65μm〜300μm、70μm〜250μm、75μm〜200μm、85μm〜150μm、90μm〜125μmもしくは90μm〜105μmなどを有する構成粒子の70%超、例えば80体積％超など、例えば85体積％超、90体積％超、95体積％超、99体積％超もしくは100体積％などでよい。]
[0081] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm〜100μm、例えば20μm〜70μm、25μm〜60μm、28μm〜53μm、もしくは30μm〜50μmなどである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。]
[0082] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm超、25μm超、28μm超もしくは30μm超である粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。]
[0083] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd90値が120μm〜450μm、例えば150μm〜400μm、175μm〜350μm、175μm〜300μm、175μm〜275μmもしくは175μm〜250μmなどである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。]
[0084] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd90値が450μm未満、例えば425μm未満、400μm未満、375μm未満、350μm未満、325μm未満、300μm未満、275μm未満もしくは250μm未満などである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。]
[0085] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm〜100μm、例えば20μm〜70μm、25μm〜60μm、28μm〜53μm、もしくは30μm〜50μmなどであり、d90値が120μm〜450μm、例えば150μm〜400μm、175μm〜350μm、175μm〜300μm、175μm〜275μmもしくは175μm〜250μmなどである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。]
[0086] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm〜100μm、例えば20μm〜70μm、25μm〜60μm、28μm〜53μm、もしくは30μm〜50μmなどであり、d90値が450μm未満、例えば425μm未満、400μm未満、375μm未満、350μm未満、325μm未満、300μm未満、275μm未満もしくは250μm未満などである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。]
[0087] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm超、25μm超、28μm超もしくは30μm超であり、d90値が120μm〜450μm、例えば150μm〜400μm、175μm〜350μm、175μm〜300μm、175μm〜275μmもしくは175μm〜250μmなどである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。]
[0088] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd10値が20μm超、25μm超、28μm超もしくは30μmであり、d90値が450μm未満、例えば425μm未満、400μm未満、375μm未満、350μm未満、325μm未満、300μm未満、275μm未満もしくは250μm未満などである粒径分布を有する凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。]
[0089] いくつかの実施形態では、本明細書に記載される架橋ポリアミン粒子は、構成粒子のd50が50μm〜200μm、例えば50μm〜175μm、50μm〜150μm、50μm〜120μm、70μm〜120μmもしくは70μm〜100μmなどである凝集する2つ以上の構成粒子により形成される粒子を含んでよい。]
[0090] いくつかの実施形態では、該組成物は2〜10,000構成粒子など2つ以上の凝集する構成粒子、例えば10〜9000構成粒子、100〜8000構成粒子、150〜7000構成粒子、200〜6000構成粒子、250〜5000構成粒子、275〜4000構成粒子、300〜3500構成粒子、350〜3000構成粒子、400〜2500構成粒子、450〜2000構成粒子、500〜1500構成粒子、600〜1250構成粒子、700〜1000構成粒子などによって形成される粒子を含んでよい。いくつかの実施形態では、該架橋ポリアミン粒子は500〜1000構成粒子を含む。]
[0091] いくつかの実施形態では、凝集する2つ以上の構成粒子は懸濁、水中構成粒子の懸濁液形成または再懸濁形成などの水和構成粒子を含む。いくつかの実施形態では、構成粒子の懸濁液形成または再懸濁形成は、該架橋ポリアミン粒子の少なくとも一部におけるアミンの少なくとも一部の中性化などのプロトン化を含む。いくつかの実施形態では、形成は構成粒子からのゲル作製を含む。いくつかの実施形態では、該ゲルは乾燥してよく、および/または該ゲルは挽き、破砕もしくは湿式粉砕してよい。]
[0092] いくつかの実施形態では、該粒子は乾燥前に任意で共粉砕し、次いで一部乾燥し(例えば、25〜40%LODまで)、さらに共粉砕および次いで乾燥し(例えば、5%LOD未満まで)、ふるい、最終乾燥した架橋ポリアミンゲルから形成してよい。]
[0093] いくつかの実施形態では、本発明による架橋ポリアミン粒子の60分後のインビトロ(in vitro)競合的リン酸塩結合力は、ポリマーのリン酸塩1.2mmol/g超、例えば1.25mmol/g超、1.30mmol/g超、1.35mmol/g超、1.4mmol/g超、1.5mmol/g超、1.6mmol/g超、1.7mmol/g超、1.8mmol/g超、1.9mmol/g超もしくは2.0mmol/g超などでよい。いくつかの実施形態では、本発明による架橋ポリアミン粒子の60分後のインビトロ(in vitro)競合的リン酸塩結合力は1.2mmol/g〜10mmol/g、例えば1.2mmol/g〜7.5mmol/g、1.2mmol/g〜5.0mmol/g、1.2mmol/g〜4.0mmol/g、1.25mmol/g〜4.0mmol/g、1.3mmol/g〜4.0mmol/g、1.35mmol/g〜4.0mmol/g、1.4mmol/g〜4.0mmol/g、1.5mmol/g〜4.0mmol/g、1.6mmol/g〜4.0mmol/g、1.7mmol/g〜4.0mmol/g、もしくは1.8mmol/g〜4.0mmol/gなどでよい。]
[0094] いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物または、架橋ポリアミン粒子もしくは架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物の有効量を投与することによる動物の消化管からのリン含有化合物もしくはリン含有イオン(例えば、リン酸塩)などの化合物もしくはイオンの除去方法を本質的な構成要素とし、もしくは含み、該架橋ポリアリルアミン粒子は7〜12重量％エピクロルヒドリンで架橋したポリアリルアミンを含み、下記の特徴を1つ以上有する:
a)該架橋ポリアリルアミン粒子75体積％以上のサイズが250μm〜4mmである粒径分布;
b)該架橋ポリアリルアミン粒子5体積％〜100体積％の粒径が500μm超である粒径分布;
c)該架橋ポリアリルアミン粒子20体積％以下の粒径が300μm未満である粒径分布;
d)該架橋ポリアミン粒子のd10値が250μm〜750μmである粒径分布
e)該架橋ポリアミン粒子のd90値が900μm〜1600μmである粒径分布;
f)該架橋ポリアミン粒子のd50が450μm〜1100μmである粒径分布;
g)該架橋ポリアミン粒子75重量％〜100重量％のメッシュサイズが-5/+60である;
h)該架橋ポリアミン粒子5重量％〜100重量％のメッシュサイズが+35である;
i)該架橋ポリアミン粒子20重量％以下のメッシュサイズが-50である;
j)該架橋ポリアミン粒子40重量％〜60重量％のメッシュサイズが-16/+40である;
k)平均グレー値180超;
l)2つ以上の構成粒子を含む;および/または
m)60分後の競合的リン酸塩結合力1.2超。]
[0095] いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物または、架橋ポリアミン粒子もしくは架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物の有効量を投与することによる動物の消化管からのリン含有化合物もしくはリン含有イオン(例えば、リン酸塩)などの化合物もしくはイオンの除去方法を本質的な構成要素とし、もしくは含み、該架橋ポリアリルアミン粒子は対イオンとして製薬上許容しうる対イオンと部分的にもしくは完全にプロトン化した7〜12重量％エピクロルヒドリンで架橋したポリアリルアミンを含み、下記の特徴を1つ以上有する:
a)該架橋ポリアリルアミン粒子75体積％以上のサイズが250μm〜4mmである粒径分布;
b)該架橋ポリアリルアミン粒子5体積％〜100体積％の粒径が500μm超である粒径分布;
c)該架橋ポリアリルアミン粒子20体積％以下の粒径が300μm未満である粒径分布;
d)該架橋ポリアミン粒子のd10値が250μm〜750μmである粒径分布
e)該架橋ポリアミン粒子のd90値が900μm〜1600μmである粒径分布;
f)該架橋ポリアミン粒子のd50が450μm〜1100μmである粒径分布;
g)該架橋ポリアミン粒子75重量％〜100重量％のメッシュサイズが-5/+60である;
h)該架橋ポリアミン粒子5重量％〜100重量％のメッシュサイズが+35である;
i)該架橋ポリアミン粒子20重量％以下のメッシュサイズが-50である;
j)該架橋ポリアミン粒子40重量％〜60重量％のメッシュサイズが-16/+40である;
k)平均グレー値180超;
l)2つ以上の構成粒子を含む;および/または
m)60分後の競合的リン酸塩結合力1.2超。]
[0096] いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物、または架橋ポリアミン粒子もしくは架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物の有効量を投与することによる動物の消化管からのリン含有化合物もしくはリン含有イオン(例えば、リン酸塩)などの化合物もしくはイオンの除去方法を本質的な構成要素とし、もしくは含み、該架橋ポリアミン粒子は対イオンとして部分的にもしくは完全にプロトン化された7〜12重量％エピクロルヒドリンで架橋したポリアリルアミンを含み、炭酸塩、重炭酸塩、塩酸塩もしくはその混合物を有し、下記の特徴を1つ以上有する:
a)該架橋ポリアリルアミン粒子75体積％以上のサイズが250μm〜4mmである粒径分布;
b)該架橋ポリアリルアミン粒子5体積％〜100体積％の粒径が500μm超である粒径分布;
c)該架橋ポリアリルアミン粒子20体積％以下の粒径が300μm未満である粒径分布;
d)該架橋ポリアミン粒子のd10値が250μm〜750μmである粒径分布
e)該架橋ポリアミン粒子のd90値が900μm〜1600μmである粒径分布;
f)該架橋ポリアミン粒子のd50が450μm〜1100μmである粒径分布;
g)該架橋ポリアミン粒子75重量％〜100重量％のメッシュサイズが-5/+60である;
h)該架橋ポリアミン粒子5重量％〜100重量％のメッシュサイズが+35である;
i)該架橋ポリアミン粒子20重量％以下のメッシュサイズが-50である;
j)該架橋ポリアミン粒子40重量％〜60重量％のメッシュサイズが-16/+40である;
k)平均グレー値180超;
l)2つ以上の構成粒子を含む;および/または
m)60分後の競合的リン酸塩結合力1.2超。]
[0097] いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物または、架橋ポリアミン粒子もしくは架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物の有効量を投与することによる動物の消化管からのリン含有化合物もしくはリン含有イオン(例えば、リン酸塩)などの化合物もしくはイオンの除去方法を本質的な構成要素とし、もしくは含み、該架橋ポリアミン粒子は置換もしくは非置換アリルアミンから選択したモノマー;および架橋剤由来であり、下記の特徴を1つ以上有する:
a)該架橋ポリアリルアミン粒子75体積％以上のサイズが250μm〜4mmである粒径分布;
b)該架橋ポリアリルアミン粒子5体積％〜100体積％の粒径が500μm超である粒径分布;
c)該架橋ポリアリルアミン粒子20体積％以下の粒径が300μm未満である粒径分布;
d)該架橋ポリアミン粒子のd10値が250μm〜750μmである粒径分布
e)該架橋ポリアミン粒子のd90値が900μm〜1600μmである粒径分布;
f)該架橋ポリアミン粒子のd50が450μm〜1100μmである粒径分布;
g)該架橋ポリアミン粒子75重量％〜100重量％のメッシュサイズが-5/+60である;
h)該架橋ポリアミン粒子5重量％〜100重量％のメッシュサイズが+35である;
i)該架橋ポリアミン粒子20重量％以下のメッシュサイズが-50である;
j)該架橋ポリアミン粒子40重量％〜60重量％のメッシュサイズが-16/+40である;
k)平均グレー値180超;
l)2つ以上の構成粒子を含む;および/または
m)60分後の競合的リン酸塩結合力1.2超。]
[0098] いくつかの実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物または、架橋ポリアミン粒子もしくは架橋ポリアミン粒子を含む医薬品組成物の有効量を投与することによる動物の消化管からのリン含有化合物もしくはリン含有イオン(例えば、リン酸塩)などの化合物もしくはイオンの除去方法を本質的な構成要素とし、もしくは含み、該架橋ポリアミン粒子は置換もしくは非置換アリルアミンから選択したモノマー、および架橋剤としてのエピクロルヒドリン由来であり、下記の特徴を1つ以上有する:
a)該架橋ポリアリルアミン粒子75体積％以上のサイズが250μm〜4mmである粒径分布;
b)該架橋ポリアリルアミン粒子5体積％〜100体積％の粒径が500μm超である粒径分布;
c)該架橋ポリアリルアミン粒子20体積％以下の粒径が300μm未満である粒径分布;
d)該架橋ポリアミン粒子のd10値が250μm〜750μmである粒径分布
e)該架橋ポリアミン粒子のd90値が900μm〜1600μmである粒径分布;
f)該架橋ポリアミン粒子のd50が450μm〜1100μmである粒径分布;
g)該架橋ポリアミン粒子75重量％〜100重量％のメッシュサイズが-5/+60である;
h)該架橋ポリアミン粒子5重量％〜100重量％のメッシュサイズが+35である;
i)該架橋ポリアミン粒子20重量％以下のメッシュサイズが-50である;
j)該架橋ポリアミン粒子40重量％〜60重量％のメッシュサイズが-16/+40である;
k)平均グレー値180超;
l)2つ以上の構成粒子を含む;および/または
m)60分後の競合的リン酸塩結合力1.2超。]
[0099] 一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子もしくはそのコポリマーを含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアミン粒子は、以下の式Ｉ:



によって表される繰返し単位を含み、式中、ｍは、０〜２の整数、例えば、０、１、または２であり、ｎは整数であり、各Ｒ１および各Ｒ２は、それぞれ、水素；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル；または置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキルアミノを表し、架橋ポリアミン粒子は、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。]
[0100] 化学式Ｉに従った一部の適した繰返し反復の例として以下の式が挙げられる。]
[0101] 一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子もしくはそのコポリマーを含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアミン粒子は、以下の式ＩＩ:



によって表される繰返し単位を含み、式中、ｍは、０〜２の整数、例えば、０、１、または２であり、ｎは整数であり、各Ｒ１、各Ｒ２、および各Ｒ３は、それぞれ、水素；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル；または置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキルアミノを表し、各Ｘ−１は、それぞれ、薬学的に許容される対イオンを表し、架橋ポリアミン粒子は、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。]
[0102] 一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子もしくはそのコポリマーを含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアミン粒子は、以下の式Ｉおよび／または式ＩＩ:



によって表される繰返し単位を含み、式中、ｍは、０〜２の整数、例えば、０、１、または２であり、ｎは整数であり、各Ｒ１、各Ｒ２、および各Ｒ３は、それぞれ、水素；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル；または置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキルアミノを表し、各Ｘ−１は、それぞれ、薬学的に許容される対イオンを表し、架橋ポリアミン粒子は、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。]
[0103] 一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子もしくはそのコポリマーを含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアミン粒子は、以下の式Ｉおよび／または式ＩＩ:



によって表される繰返し単位を含み、式中、ｍは、０〜２の整数、例えば、０、１、または２であり、ｎは整数であり、各Ｒ１、各Ｒ２、および各Ｒ３は、それぞれ、水素；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル；または置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキルアミノを表し、各Ｘ−１は、それぞれ、炭酸塩、重炭酸塩、塩酸塩、もしくはこれらの混合物を表し、架橋ポリアミン粒子は、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。]
[0104] 一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子もしくはそのコポリマーを含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアミン粒子は、以下の式ＩＩＩ:



によって表されるセベラマー塩酸塩を含み、式中、ｐは整数であり、ｃは１であり、ａとｂの合計は９であり、プロトン化アミンの部分を表すｒは０．４であり、架橋ポリアミン粒子は、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。]
[0105] 一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子もしくはそのコポリマーを含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアミン粒子は、以下の式ＩＶ:



によって表されるセベラマー炭酸塩を含み、式中、ｐは整数であり、ｃは１であり、ａとｂの合計は９であり、架橋ポリアミン粒子は、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。]
[0106] 一部の実施形態では、本発明は、架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン粒子を含む医薬組成物、あるいは有効量の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアリルアミン粒子を含む医薬組成物を投与することによって動物の胃腸管からリン含有化合物もしくはリン含有イオン（例えば、リン酸塩）などの化合物もしくはイオンを除去する方法である、これらから実質的になる、またはこれらを含む。この架橋ポリアリルアミン粒子は、７重量％〜１２重量％のエピクロロヒドリンで架橋されたポリアリルアミンの少なくとも２つの構成粒子を含み、１つまたは複数の以下の特徴を有する。
（ａ）架橋ポリアリルアミン粒子の７５体積％以上が２５０μｍ〜４ｍｍの粒径を有するような粒度分布、
（ｂ）架橋ポリアリルアミン粒子の５体積％〜１００体積％が５００μｍよりも大きい粒径を有するような粒度分布、
（ｃ）架橋ポリアリルアミン粒子の２０体積％以下が３００μｍ未満の粒径を有するような粒度分布、
（ｄ）架橋ポリアミン粒子が２５０μｍ〜７５０μｍのｄ１０値を有するような粒度分布、
（ｅ）架橋ポリアミン粒子が９００μｍ〜１６００μｍのｄ９０値を有するような粒度分布、
（ｆ）架橋ポリアミン粒子が４５０μｍ〜１１００μｍのｄ５０値を有するような粒度分布
（ｇ）架橋ポリアミン粒子の７５重量％〜１００重量％が−５／＋６０のメッシュサイズを有する、
（ｈ）架橋ポリアミン粒子の５重量％〜１００重量％が＋３５のメッシュサイズを有する、
（ｉ）架橋ポリアミン粒子の２０重量％以下が−５０のメッシュサイズを有する、
（ｊ）架橋ポリアミン粒子の４０重量％〜６０重量％が−１６／＋４０のメッシュサイズを有する、
（ｋ）１８０を超える平均濃淡値、
（ｌ）２つ以上の構成粒子を含む、および／または
（ｍ）１．２を超える６０分間の競合リン酸塩結合能。]
[0107] 一部の実施形態では、本発明は、高リン酸塩血症などのリン酸塩不均衡障害（phosphate imbalance disorder）を治療する方法であって、治療有効量の本発明の架橋ポリアミン粒子または架橋ポリアミン粒子を含む組成物を、その治療を必要とする患者に投与するステップを含む、方法である。一部の実施形態では、本明細書に開示する架橋ポリアミン粒子は、血液透析を受けている末期腎疾患（ＥＳＲＤ）や慢性腎疾患（ＣＫＤ）の患者の血清リンを制御するための組成物またはその方法に用いることができる。一部の実施形態では、本明細書に開示する架橋ポリアミン粒子は、血液透析を受けていない末期腎疾患（ＥＳＲＤ）や慢性腎疾患（ＣＫＤ）の患者の血清リンを制御するための組成物またはその方法に用いることができる。]
[0108] 一部の実施形態では、本発明は、血中リン酸塩濃度を低下させる必要がある患者における正常な血中リン酸塩濃度よりも高い血中リン酸塩濃度を５％〜１００％、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下させる方法であって、治療有効量の本発明による架橋ポリアミン粒子または組成物を患者に投与するステップを含む、方法である。一部の実施形態では、本発明は、尿中リン酸塩濃度を低下させる必要がある患者における正常な尿中リン酸塩濃度よりも高い尿中リン酸塩濃度を５％〜１００％、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下させる方法であって、治療有効量の本発明による架橋ポリアミン粒子または組成物を患者に投与するステップを含む、方法である。]
[0109] 一部の実施形態では、本組成物は、２つ以上の本発明の架橋ポリアミンポリマーまたはコポリマー、例えば、２〜２０、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の本発明のポリマーまたはコポリマーの混合物を含む。]
[0110] 重合および製造
いくつかの実施形態では、架橋ポリアミンポリマーは、バルク溶液中で（すなわち、純アミンポリマーおよび純架橋剤を使用）、または分散媒質中で架橋され得る。バルクプロセスが用いられる場合、溶媒は、それらが反応体を同時溶解し、そして架橋反応を妨げないよう、選択される。適切な溶媒としては、水、低沸点アルコール（メタノール、エタノール、ブタノール）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトンなどが挙げられる。]
[0111] 他の重合方法は、単一重合反応、一連の反応を介した個々のモノマーの段階的付加、モノマーのブロックの段階的付加、前記の組合せ、あるいは任意の他の重合方法、例えば直接または逆懸濁、縮合、相間移動、乳濁、沈殿技法、エーロゾル中でのまたはバルク重合／架橋法を用いた重合、ならびにサイズ制御方法、例えば押出しおよび磨砕を包含し得る。プロセスは、バッチ、半連続および連続プロセスとして実行され得る。分散媒質中でのプロセスに関しては、連続相は、非極性溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、炭化水素、ハロゲン化溶媒、超臨界二酸化炭素などから選択され得る。直接懸濁法に関しては、水が用いられ得るが、しかし塩ブラインも、小滴分離相中のアミンおよび架橋剤を「塩析」するのに有用である。]
[0112] いくつかの適切な重合方法の例は、例えば、以下の特許および特許出願（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に見出され得る：米国特許第４，６０５，７０１号；米国特許第５，４９６，５４５号；米国特許第５，６１８，５３０号；米国特許第５，６７９，７１７号；米国特許第５，６９３，６７５号；米国特許第５，７０２，６９６号；ＵＳ ＷＯ９６／０２１４５４；ＷＯ９８／０５７６５２；ＥＰ ７３７２３５２およびＤＥ ４２２７０１９。]
[0113] ポリアリルアミンとエピクロロヒドリンの重合の非限定例は、以下のように生じ得る。水中の塩酸ポリアリルアミンは、塩基、例えば水酸化アンモニウム（水性アンモニア）またはＮａＯＨを用いて部分的に中和され得る。中和後、ポリアリルアミンは、静止型または高剪断ミキサーを用いて、エピクロロヒドリンとともに乳化され得る。その結果生じた水中油型エマルションは、バッチ反応器あるいは単軸または二軸混練またはＬＩＳＴ反応器を用いて、重合され得る。所望の粒子サイズを達成するのを手助けするために、温度、アミンモノマーまたはアミンポリマー濃度、モノマー単位対架橋剤比、ローター速度および／または反応ポリマーに供給される仕事量が制御され得る。反応器を出るポリマーは、溶媒、例えば水、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノール、イソプロパノール／水混合物ならびにそれらの混合物中に懸濁され、その後、濾過され、任意に１回または多数回、再懸濁され得るし、ＨＣｌ、ＣＯ２またはカルボン酸のような適切な供給源を用いて粉砕され、湿潤粉砕され、湿潤粉砕され、中和され、および／またはプロトン化され得るし、粉砕されるかおよび／または分離された後、遠心力を用いて、例えばハイドロサイクロンまたは遠心分離機を用いて、乾燥され得る。ポリマーは、任意の適切な方法を用いて、例えば対流式炉、真空炉または流動床を用いて乾燥され得るし、次いで、乾燥後に、磨砕され、粉砕され、および／または篩分けされるかまたは分別されて、特定の所望のメッシュまたは粒子サイズにされ得る。代替的には、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノールまたはイソプロパノール／水混合物を含む溶媒が用いられる場合、ポリマーは、磨砕、粉砕および／または篩分けまたは分別の前に乾燥される必要はない。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、ポリマーは磨砕前に乾燥される。]
[0114] いくつかの実施形態では、重合後、ポリマーは水中に水和されるかおよび／または懸濁されて、ゲルが形成されるまで撹拌され、そして、ある時間の間、例えば３０分〜３０時間、１時間〜２９時間、３時間〜２８時間、６時間〜２７時間、９時間〜２６時間、１２〜２５時間、例えば１５〜２１時間または１７〜１９時間、硬化させられる。硬化後、ゲル化ポリマーは、任意の適切な器具を用いて小片に分断され、水で希釈されるかおよび／または湿潤粉砕されて所望の構成粒子サイズにされ得る。湿潤粉砕は、任意の既知の湿潤粉砕方法を用い得るし、ブレンダーまたはホモジナイザーの使用を包含し得る。いくつかの実施形態では、湿潤粉砕後、または硬化後、ゲルは中和されるか、および／またはゲル（懸濁液中）が約１ｍＳ／ｃｍ３またはそれ未満の導電率を有するまで、多数回洗浄され得る。次に、ポリマーはプロトン化され、例えばドライアイス、ＣＯ２および／またはカルボン酸または任意の他の適切な炭酸系を用いて炭酸化され得る。プロトン化後、ゲルは、任意の適切な方法を用いて、例えば対流式炉、真空炉および／または流動床を用いて乾燥され、次いで、乾燥後に、磨砕され、粉砕され、および／または篩分けされるかまたは分別されて、特定の所望の粒子またはメッシュサイズにされ得る。代替的には、炭酸化の前または後にゲルを洗浄するために、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノールまたはイソプロパノール／水混合物を含む溶媒が用いられる場合、磨砕、粉砕および／または篩分けまたは分別の前にゲルを乾燥する必要はない。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、ポリマーは磨砕前に乾燥される。]
[0115] いくつかの実施形態では、本発明の架橋ポリアミンポリマーは、架橋ポリアミンの構成粒子から形成され得るが、これは、溶媒、例えば水、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノール、イソプロパノール／水混合物ならびにそれらの混合物中に入れられ、任意の適切な方法を用いて、例えば、対流式炉、真空炉および／または流動床を用いて乾燥され、次いで、乾燥後に、磨砕され、粉砕され、および／または篩分けされるかまたは分別されて、特定の所望の粒子またはメッシュサイズにされ得る。代替的には、炭酸化の前または後にゲルを洗浄するために、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノールまたはイソプロパノール／水混合物を含む溶媒が用いられる場合、磨砕、粉砕および／または篩分けまたは分別の前にゲルを乾燥する必要はない。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、ポリマーは磨砕前に乾燥される。]
[0116] いくつかの実施形態では、本発明の架橋ポリアミンポリマーは、エピクロロヒドリン架橋ポリアリルアミンカルボネート（例えば、炭酸セベラマー）構成粒子を用いて、またはそれから出発して、形成され得る。いくつかの実施形態では、所望の構成粒子サイズ範囲内の平均粒子サイズを有するエピクロロヒドリン架橋ポリアリルアミンカルボネートが、溶媒、例えば水、エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノール、イソプロパノール／水混合物ならびにそれらの混合物中に懸濁され、ゲルを形成するまで撹拌され得る。次いでゲルは、３０分〜３０時間、例えば１時間〜２９時間、３時間〜２８時間、６時間〜２７時間、９時間〜２６時間、１２〜２５時間、例えば１５〜２１時間または１７〜１９時間、乾燥され、次いで、乾燥ゲルは任意の適切な粉砕または磨砕装置を用いて粉砕され、篩分けされるかまたは分別されて、所望の粒子サイズ／粒子サイズ分布にされ得る。エタノール、エタノール／水混合物、イソプロパノールまたはイソプロパノール／水混合物を含む溶媒は、硬化後にゲルを洗浄するために用いられ、磨砕、粉砕、および／または篩分けまたは分別の前にゲルを乾燥する必要はない。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、ポリマーは磨砕前に乾燥される。]
[0117] いくつかの実施形態では、溶媒は水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノール／水混合物、例えば５重量％〜９５重量％エタノールおよび５重量％〜９５重量％水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、イソプロパノール／水混合物、例えば５重量％〜９５重量％イソプロパノールおよび５重量％〜９５重量％水を含む。]
[0118] いくつかの実施形態では、ゲルは室温で乾燥され得る。他の実施形態では、ゲルは、高温で、例えば３０℃〜６５℃で乾燥され得る。いくつかの実施形態では、乾燥前のゲルは、例えば３５を上回る、例えば４０、６０、７０、８０または８５の％ＬＯＤでは、任意に湿潤同時粉砕され得る。いくつかの実施形態では、ゲルは、強制通風炉中で乾燥され得る。他の実施形態では、ゲルは、真空炉中で乾燥され得る。他の実施形態では、ゲルは流動床中で乾燥され得る。任意の適切な乾燥温度が用いられ得る。いくつかの実施形態では、乾燥温度は、１５℃〜１１５℃、例えば２０℃〜１１０℃、２５℃〜１００℃、３０℃〜９０℃、３５℃〜８０℃、４０℃〜７５℃、４５℃〜６５℃、または５０℃〜６０℃であり得る。]
[0119] いくつかの実施形態では、ゲルは室温で乾燥され得る。他の実施形態では、ゲルは高温で、例えば３０℃〜６５℃で乾燥され得る。いくつかの実施形態では、乾燥前のゲルは、例えば１５を上回る、例えば２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０または８５の％ＬＯＤでは、湿潤同時粉砕され得る。いくつかの実施形態では、その結果生じる粒子は、強制通風炉中で乾燥され得る。他の実施形態では、その結果生じる粒子は、真空炉中で乾燥され得る。他の実施形態では、その結果生じる粒子は、流動床中で乾燥され得る。任意の適切な乾燥温度が用いられ得る。いくつかの実施形態では、乾燥温度は、１５℃〜１１５℃、例えば２０℃〜１１０℃、２５℃〜１００℃、３０℃〜９０℃、３５℃〜８０℃、４０℃〜７５℃、４５℃〜６５℃、または５０℃〜６０℃であり得る。いくつかの実施形態では、乾燥は、１つより多いステップで成し遂げられ、例えば粒子は、１５〜５０、例えば２０〜３５、２５〜４０、２５〜３５または２８〜３２の％ＬＯＤで乾燥され、次いで、第二乾燥機中でさらに乾燥される前に、再び同時粉砕され得る。いくつかの実施形態では、第二乾燥機は、強制通風炉、真空炉、流動床またはこれらのいずれかの組合せであり得る。任意の適切な乾燥温度が用いられ得る。いくつかの実施形態では、乾燥温度は、５０℃〜１５０℃、例えば７０℃〜１４０℃、８０℃〜１３０℃、９０℃〜１２０℃、１００℃〜１１５℃、または１０５℃〜１１２℃であり得る。いくつかの実施形態では、粒子が５未満、例えば３、２、または１未満の％ＬＯＤに乾燥された後、粒子は所望のまたは特定のサイズに篩分けられ、次いで、任意にさらに硬化され得る。いくつかの実施形態では、篩分けされた粒子は、強制通風炉、真空炉、流動床またはこれらのいずれかの組合せの炉中に存在し得る。任意の適切な硬化温度が用いられ得る。いくつかの実施形態では、硬化温度は、５０℃〜１５０℃、例えば７０℃〜１４０℃、８０℃〜１３０℃、９０℃〜１２０℃、１００℃〜１１５℃、または１０５℃〜１１２℃であり、一部は硬化温度に依っている硬化の持続時間（すなわち、硬化温度が高いほど、硬化時間は短い）は、１時間より長い時間の間、例えば２〜８時間、３〜６時間、３．５〜５時間、または３．５〜４．５時間であり得る。]
[0120] いくつかの実施形態では、ポリマーまたはポリマーゲルは、磨砕され、湿潤粉砕され、および／または粉砕され得る。任意の適切な磨砕または粉砕装置、例えば手動磨砕技法、例えば乳鉢と乳棒、ジャガイモまたは他のマッシャー、ならびにコーヒーグラインダー、産業用または他の商業用ブレンダーを含めたブレンダー、グラインダーおよびミルのような装置を用いる自動磨砕または粉砕が用いられ得る。いくつかの実施形態では、ポリマーまたはポリマーゲルは、ジェットミル、流動床ジェットミル、ピンミル、コスモマイザー、キャビティーション・ミル、および／または分散ミルを用いて粉砕または磨砕され得る。いくつかの適切な粉砕技法の例は、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。いくつかの実施形態では、磨砕または粉砕は、磨砕を手助けし得る種々の磨砕媒質の存在下で実行され得る。]
[0121] 所望の粒子サイズを制御するかまたは達成する任意の適切な方法が用いられ得る。架橋ポリアミンポリマーの粒子サイズは、種々の重合プロセス・パラメーター、例えば、温度、モノマーおよび架橋剤濃度、溶媒、モノマー対溶媒比、ｐＨ、注入率、混合率を制御することにより、そして下流プロセスおよびプロセシング・パラメーターを選択することにより、制御され得る。例えば、粒子サイズは、噴霧乾燥器ノズルの孔サイズおよび噴霧乾燥塔の高さまたは乾燥温度による影響を受け得る。さらに、重合後、粒子はさらに加工処理されて、例えば、グラインダーまたはミルを用いて磨砕されるか、あるいは選択的に篩分けされて、所望の粒子サイズを達成し得る。具体的な適切な下流処理方法としては、磨砕、粉砕、湿潤粉砕、噴霧乾燥、篩分け、沈殿、懸濁または再懸濁、および濾過、受動的または能動的遠心分離力を用いる分離、噴霧凍結、ならびにその任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0122] いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子は、酸安定性を示す。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の酸安定性は、架橋ポリアミン粒子を硬化することにより、例えば粒子を高温に曝露することにより、または高温で長時間、架橋ポリアミン粒子を保持することにより、改良され得る。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の酸安定性は、架橋ポリアミン粒子を硬化することにより、例えば、３５℃より高い温度で、例えば４０℃より高い、４５℃より高い、５０℃より高い、５５℃より高い、６０℃より高い、６５℃より高い、７５℃より高い、８５℃より高い、９５℃より高い、１０５℃より高い、または１１０℃より高い温度（しかし、粒子の分解を生じ得る温度未満、例えば、３００℃以下、例えば２５０℃以下、または２００℃以下）で、長時間、例えば１時間より長い間、２時間より長い間、３時間より長い間、４時間より長い間、７時間より長い間、１０時間より長い間、１５時間より長い間、２０時間より長い間、２４時間より長い間、３６時間より長い間、２日間より長い間、４日間より長い間、７日間より長い間、１０日間より長い間、１４日間より長い間、１７日間より長い間、２０日間より長い間、２５時間より長い間、または２８日間より長い間（しかし、手法的に実行不可能な量の日数未満、例えば１００日未満、例えば６０日未満または５０日未満）、架橋ポリアミン粒子を保持することにより、改良され得る。一実施形態では、架橋ポリアミン粒子の酸安定性は、少なくとも６０℃の温度で、少なくとも３週間、架橋ポリアミン粒子を硬化することにより改良され得る。一実施形態では、架橋ポリアミン粒子の酸安定性は、１００℃より高い温度で、例えば１０５℃、１１０℃、または１１０℃より高い温度で、１時間より長い間、例えば２時間、３時間、4時間または４時間より長い間、架橋ポリアミン粒子を硬化することにより改良され得る。一般的に、硬化プロセスは、５％未満、例えば３％未満、２％または１％の％ＬＯＤに粒子が乾燥された後に、それらを加熱することにより成し遂げられる。次いで、粒子は、３０分〜３０時間、例えば１時間〜２９時間、３時間〜２８時間、６時間〜２７時間、９時間〜２６時間、１２〜２５時間、例えば１５〜２１時間または１７〜１９時間、高温で、例えば６０℃より高い温度で、例えば７０℃〜１８０℃、７５℃〜１５０℃、８０℃〜１３０℃、８５℃〜１２５℃、９０℃〜１２０℃、９５℃〜１１５℃または１００℃〜１１５℃で粒子を加熱することにより硬化され得る。用いられる温度が高いほど、粒子を有効に硬化するために必要な時間は短く、長時間の高温は物質および／または物質の性能に悪影響を及ぼし得ると懸念される。硬化は、経時的に、または温度に対するステップ変化に伴って温度を変更することにより成し遂げられる、と理解されるべきであり、例えば、硬化は、高温で、例えば１１０℃より高い温度で開始され、次いで、低温に、例えば１１０℃またはそれより低い温度に変更されるか、またはその逆であり得る。]
[0123] いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の酸安定性は、架橋ポリアミンポリマーの構成粒子を湿潤し、次いで、高温で長時間、湿潤架橋ポリアミンポリマーを加熱処理することにより、改良され得る。いくつかの実施形態では、構成粒子は、湿潤化されて、２０％より大きいＬＯＤ、３０％より大きいＬＯＤ、４０％より大きいＬＯＤ、５０％より大きいＬＯＤ、６０％より大きいＬＯＤ、７０％より大きいＬＯＤ、または８０％より大きいＬＯＤという乾燥減量％（％ＬＯＤ）を有する集合粒子を形成する。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の安定性は、架橋ポリアミン粒子、例えば架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン構成粒子、または架橋ポリアミン集合粒子を湿潤し、次いで、それらを高温に曝露するか、またはそれらを高温で長時間、例えば３５℃より高い温度で、例えば４０℃より高い、４５℃より高い、５０℃より高い、５５℃より高い、６０℃より高い、６５℃より高い、７５℃より高い、８５℃より高い、９５℃より高い、１０５℃より高い、または１１０℃より高い温度（しかし、粒子の分解を生じ得る温度未満、例えば、３００℃以下、例えば２５０℃以下、または２００℃以下）で、長時間、例えば１時間より長い間、２時間より長い間、３時間より長い間、４時間より長い間、７時間より長い間、１０時間より長い間、１５時間より長い間、２０時間より長い間、２４時間より長い間、３６時間より長い間、２日間より長い間、４日間より長い間、７日間より長い間、１０日間より長い間、１４日間より長い間、１７日間より長い間、２０日間より長い間、２５時間より長い間、または２８日間より長い間（しかし、手法的に実行不可能な量の日数未満、例えば１００日未満、例えば６０日未満または５０日未満）、それらを保持することにより、改良され得る。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の安定性は、架橋ポリアミン粒子、例えば架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン構成粒子、または架橋ポリアミン集合粒子を湿潤し、次いで、少なくとも６０℃の温度で、少なくとも３週間、架橋ポリアミン粒子を加熱処理することにより改良され得る。いくつかの実施形態では、架橋ポリアミン粒子の安定性は、架橋ポリアミン粒子、例えば架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン構成粒子、または架橋ポリアミン集合粒子を湿潤し、次いで、１００℃より高い温度で、例えば１０５℃、１１０℃、または１１０℃より高い温度で、１時間より長い間、例えば２時間、３時間、4時間または４時間より長い間、架橋ポリアミン粒子を加熱処理することにより改良され得る。いくつかの実施形態では、湿潤粒子、例えば架橋ポリアミン粒子、架橋ポリアミン構成粒子または架橋ポリアミン集合粒子は、２０％未満、例えば１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２．５％未満または２％未満に粒子の％ＬＯＤを低減するのに十分な時間、高温で、保持され得る。いくつかの実施形態では、−２０／＋５０メッシュである粒子サイズを有する架橋ポリアミン粒子の重量単位の収率は、１５％より高い、２０％より高い、３０％より高い、４０％より高い、５０％より高い、５５％より高い、６０％より高い、７０％より高い、または８０％より高い値であり得る。粒子の改良される安定性は、以下のうちの1つまたは複数を包含し得る：酸安定性、貯蔵寿命安定性、溶解安定性、錠剤化安定性、機械的安定性、組成安定性および／または立体配座安定性。]
[0124] いくつかの実施形態では、架橋結合ポリアミン粒子または浸漬した架橋結合ポリアミン粒子の、長期間の間、高温での熱処理は、その長期間の一部分の間、ある高温で粒子を保持すること、および、その長期間の第２部分の間、異なる高温（最初の高温よりも高いか、または低くてもよい）で粒子を保持することを含むことができる。粒子が保持される高温の数、および各高温での時間の長さは、本発明のこれらの実施形態から逸脱することなく、高温の範囲にわたって、また、長い範囲にわたる異なる期間によって様々にすることができると理解されるべきである。]
[0125] いくつかの実施形態では、酸安定性は、０．２Ｎ ＨＣｌ、０．３Ｎ ＨＣｌ、０．４Ｎ ＨＣｌ、０．５Ｎ ＨＣｌ、０．６Ｎ ＨＣｌ、０．７Ｎ ＨＣｌ、０．８Ｎ ＨＣｌ、０．９Ｎ ＨＣｌ、１．０Ｎ ＨＣｌ、１．１Ｎ ＨＣｌ、１．２Ｎ ＨＣｌ、１．３Ｎ ＨＣｌまたは１．４Ｎ ＨＣｌなどの０．１〜１．５Ｎ ＨＣｌなどの酸による処理後の粒子サイズを、硬化されていない酸処理架橋結合ポリアミン粒子と比較することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、酸安定性は、調製プロセスの実施形態の最終ふるい分けステップの後、程なく酸処理された架橋結合ポリアミン粒子の浸潤粒子サイズなどの粒子サイズを、２週、３週、または４週など、１週間を超える間、６０℃など５０℃を超える温度などで硬化された後、酸処理される架橋結合ポリアミン粒子の浸潤粒子サイズなどの粒子サイズと比較することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、酸安定性は、硬化されていない酸処理架橋結合ポリアミン粒子の、１．２倍を超えるか、１．５倍を超えるか、１．７倍を超えるか、２．０倍を超えるか、２．１倍を超えるか、または、２．２倍を超える粒子サイズである、硬化された酸処理架橋結合ポリアミン粒子の粒子サイズによって証明することもでき、あるいは、その粒子サイズを含むことができる。例えば、酸安定性は、硬化した架橋結合ポリアミン凝集粒子についての酸中での浸潤粒子サイズ（浸潤粒子サイズ＆分布試験（the Wet Particle Size & Distribution test）により測定）を、硬化されていない（すなわち硬化前の）同様の架橋結合ポリアミン凝集粒子の酸中での浸潤粒子サイズに対して比較することによって証明することもできる。]
[0126] いくつかの実施形態では、酸安定性は、酸処理前の硬化された架橋結合ポリアミン粒子についての競合的リン酸塩結合の維持を、酸処理されていない硬化された架橋結合ポリアミン粒子と比較することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、架橋結合ポリアミン粒子の酸安定性は、酸処理粒子の非酸処理粒子に対する競合的リン酸塩結合の６０％を超える維持、例えば、非酸処理粒子に対する競合的リン酸塩結合の６５％を超える維持、７０％を超える維持、７５％を超える維持、８０％を超える維持、または、８５％を超える維持によって証明されることができ、あるいはその維持を含むことができる。]
[0127] いくつかの実施形態では、硬化粒子は、浸潤粒子サイズ＆分布（酸中）試験方法により測定した場合、３５０μｍを超える容積重量平均粒子サイズであり、例えば、３７５μｍを超えるか、４００μｍを超えるか、４２５μｍを超えるか、４５０μｍを超えるか、４７５μｍを超えるか、または４２５μｍから７５０μｍの間の容積重量平均粒子サイズを有することができる。粒子は、浸潤粒子サイズ＆分布（リン酸塩緩衝液中）試験方法により測定した場合、５００μｍを超える追加または代替的な容積重量平均粒子サイズであって、例えば、５２５μｍを超えるか、５５０μｍを超えるか、５７５μｍを超えるか、６００μｍを超えるか、６２５μｍを超えるか、６５０μｍを超えるか、６７５μｍを超えるか、７００μｍを超えるか、または６００μｍから８００μｍの間である追加または代替的な容積重量平均粒子サイズを有することができる。]
[0128] いくつかの実施形態では、酸安定性は、０．２Ｎ ＨＣｌ、０．３Ｎ ＨＣｌ、０．４Ｎ ＨＣｌ、０．５Ｎ ＨＣｌ、０．６Ｎ ＨＣｌ、０．７Ｎ ＨＣｌ、０．８Ｎ ＨＣｌ、０．９Ｎ ＨＣｌ、１．０Ｎ ＨＣｌ、１．１Ｎ ＨＣｌ、１．２Ｎ ＨＣｌ、１．３Ｎ ＨＣｌまたは１．４Ｎ ＨＣｌなど０．１〜１．５Ｎ ＨＣｌなどの酸中での処理後、硬化した架橋結合ポリアミン粒子の粒子サイズを、硬化されていない酸処理架橋結合ポリアミン粒子と、比較することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、酸安定性は、調製プロセスの実施形態の最終ふるい分けステップの後、程なく酸処理された架橋結合ポリアミン粒子の浸潤粒子サイズなどの粒子サイズを、２週、３週、または４週などの１週間を超える間、６０℃などの５０℃を超える温度で硬化された後に酸処理される架橋結合ポリアミン粒子の浸潤粒子サイズなどの粒子サイズと、比較することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、酸安定性は、硬化されていない酸処理架橋結合ポリアミン粒子の粒子サイズの１．２倍を超えるか、１．５倍を超えるか、１．７倍を超えるか、２．０倍を超えるか、２．１倍を超えるか、または２．２を超える、硬化された酸処理架橋結合ポリアミン粒子の粒子サイズによって証明することができ、あるいは、この粒子サイズを含むことができる。また、硬化粒子は、浸潤粒子サイズ＆分布（酸中）試験方法により測定した場合、３５０μｍを超える容積重量平均粒子サイズであって、例えば、３７５μｍを超えるか、４００μｍを超えるか、４２５μｍを超えるか、４５０μｍを超えるか、４７５μｍを超えるか、または、４２５μｍから７５０μｍの間である容積重量平均粒子サイズを有することができる。この粒子は、浸潤粒子サイズ＆分布（リン酸塩緩衝液中）試験方法により測定した場合、５００μｍを超える追加または代替的な容積重量平均粒子サイズであって、例えば、５２５μｍを超えるか、５５０μｍを超えるか、５７５μｍを超えるか、６００μｍを超えるか、６２５μｍを超えるか、６５０μｍを超えるか、６７５μｍを超えるか、７００μｍを超えるか、または６００μｍから８００μｍの間である追加または代替的な容積重量平均粒子サイズを有することができる。]
[0129] いくつかの実施形態では、硬化粒子は、０．４から１．０の間、例えば０．６から０．７５の間などの０．５から０．８５の間のアリルアミンｐｐｍ値を有することができる。]
[0130] いくつかの実施形態では、硬化粒子は、１．０％未満、例えば０．１％未満または０．０５％などの０．５％未満の可溶性オリゴマー％を有することができる。]
[0131] いくつかの実施形態では、硬化粒子は、１．０ｇ／ｃｍ３から２ｇ／ｃｍ３の間、例えば１．０ｇ／ｃｍ３から１．５ｇ／ｃｍ３の間の真密度を有することができる。]
[0132] いくつかの実施形態では、硬化粒子は、０．２５ｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬの間、例えば０．４ｇ／ｍＬから０．６ｇ／ｍＬの間のタップ密度（Tap Density）を有することができる。]
[0133] いくつかの実施形態では、硬化粒子は、０．２０ｇ／ｍＬから０．８ｇ／ｍＬの間、例えば０．２ｇ／ｍＬから０．４ｇ／ｍＬの間のかさ密度を有することができる。]
[0134] いくつかの実施形態では、硬化粒子は、９から１０の間、例えば９．３から９．７の間のｐＨを有することができる。]
[0135] いくつかの実施形態では、硬化粒子は、５０℃から６５℃の間、例えば５５℃から６０℃の間のＤＳＣによるガラス転移温度を有することができる。]
[0136] いくつかの実施形態では、硬化粒子は、１．７０ｍｍｏｌ／ｇから３．２ｍｍｏｌ／ｇの間、例えば、１．８０ｍｍｏｌ／ｇから３．０ｍｍｏｌ／ｇの間、または、１．９０ｍｍｏｌ／ｇから２．７ｍｍｏｌ／ｇの間、または、１．９５ｍｍｏｌ／ｇから２．５ｍｍｏｌ／ｇの間、または、１．９８ｍｍｏｌ／ｇから２．４ｍｍｏｌ／ｇの間、または、２．０ｍｍｏｌ／ｇから２．３ｍｍｏｌ／ｇの間の競合的リン酸塩結合を有することができる。]
[0137] いくつかの実施形態では、硬化粒子は、浸潤粒子サイズ＆分布（酸中）試験方法により測定した場合、３５０μｍを超える容積重量平均粒子であって、例えば、３７５μｍを超えるか、４００μｍを超えるか、４２５μｍを超えるか、４５０μｍを超えるか、４７５μｍを超えるか、または、４２５μｍから７５０μｍの間の容積重量平均粒子サイズを有することができ；浸潤粒子サイズ＆分布（リン酸緩衝液中）試験方法により測定した場合、５００μｍを超える容積重量平均粒子であって、例えば、５２５μｍを超えるか、５５０μｍを超えるか、５７５μｍを超えるか、６００μｍを超えるか、６２５μｍを超えるか、６５０μｍを超えるか、６７５μｍを超えるか、７００μｍを超えるか、または、６００μｍから８００μｍの間の容積重量平均粒子サイズを有することができ；０．４から１．０の間、例えば０．６から０．７５の間などの０．５から０．８５の間のアリルアミンｐｐｍ値を有することができ；１．０％未満、例えば０．１％未満または０．０５％などの０．５％未満の可溶性オリゴマー％を有することができ；１．０ｇ／ｃｍ３から２ｇ／ｃｍ３の間、例えば１．０ｇ／ｃｍ３から１．５ｇ／ｃｍ３の間の真密度を有することができ；０．２５ｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬの間、例えば０．４ｇ／ｍＬから０．６ｇ／ｍＬの間のタップ密度を有することができ；０．２０ｇ／ｍＬから０．８ｇ／ｍＬの間、例えば０．２ｇ／ｍＬから０．４ｇ／ｍＬの間のかさ密度を有することができ；９から１０の間、例えば９．３から９．７の間のｐＨを有することができ；５０℃から６５℃の間、例えば５５℃から６０℃の間のＤＳＣによるガラス転移温度を有することができ；および／または、１．７０ｍｍｏｌ／ｇから３．２ｍｍｏｌ／ｇの間、例えば、１．８０ｍｍｏｌ／ｇから３．０ｍｍｏｌ／ｇの間、または、１．９０ｍｍｏｌ／ｇから２．７ｍｍｏｌ／ｇの間、または、１．９５ｍｍｏｌ／ｇから２．５ｍｍｏｌ／ｇの間、または、１．９８ｍｍｏｌ／ｇから２．４ｍｍｏｌ／ｇの間、または、２．０ｍｍｏｌ／ｇから２．３ｍｍｏｌ／ｇの間の競合的リン酸塩結合を有することができる。]
[0138] いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリアミン粒子からなる錠剤は、錠剤溶解粒子径および分布（Ｔａｂｌｅｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（酸中における）試験法により測定される体積加重平均が、２５０μｍより大きくても、例えば２７５μｍより大きくても、３００μｍより大きくても、３２５μｍより大きくても、３５０μｍより大きくても、３７５μｍより大きくても、４００μｍより大きくても、４２５μｍより大きくても、４５０μｍより大きくてもまたは３２５μｍ〜５５０μｍの間であってもよい。]
[0139] いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリアミン粒子からなる錠剤は、錠剤溶解粒子径および分布（Ｔａｂｌｅｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（リン酸緩衝液中における）試験法により測定される体積加重平均が、３２５μｍより大きくても、例えば３５０μｍより大きくても、３７５μｍより大きくても、４００μｍより大きくても、４２５μｍより大きくても、４５０μｍより大きくても、４７５μｍより大きくても、５００μｍより大きくても、５２５μｍより大きくてもまたは４００μｍ〜６２５μｍの間であってもよい。]
[0140] いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリアミン粒子からなる錠剤は、錠剤溶解粒子径および分布（Ｔａｂｌｅｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（リン酸緩衝液中における）試験法により測定した体積％モードが、３００より大きくても、例えば３５０より大きくても、３７５より大きくても、４００より大きくても、４２５より大きくても、４５０より大きくても、４７５より大きくても、５００より大きくても、５２５より大きくてもまたは４７５〜６２５の間であってもよい。]
[0141] いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリアミン粒子からなる錠剤は、錠剤溶解粒子径および分布（Ｔａｂｌｅｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ） (酸中における）試験法により測定した体積加重平均が、２５０μｍより大きくても、例えば２７５μｍより大きくても、３００μｍより大きくても、３２５μｍより大きくても、３５０μｍより大きくても、３７５μｍより大きくても、４００μｍより大きくても、４２５μｍより大きくても、４５０μｍより大きくてもまたは３２５〜５５０μｍの間であってもよく；錠剤溶解粒子径および分布（Ｔａｂｌｅｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（リン酸緩衝液中における）試験法により測定した体積加重平均が、３２５μｍより大きくても、例えば３５０μｍより大きくても、３７５μｍより大きくても、４００μｍより大きくても、４２５μｍより大きくても、４５０μｍより大きくても、４７５μｍより大きくても、５００μｍより大きくても、５２５μｍより大きくてもまたは４００μｍ〜６２５μｍの間であってもよく；および／または錠剤溶解粒子径および分布（Ｔａｂｌｅｔ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（リン酸緩衝液中における）試験法により測定した体積％モードが、３００より大きくても、例えば３５０より大きくても、３７５より大きくても、４００より大きくても、４２５より大きくても、４５０より大きくても、４７５より大きくても、５００より大きくても、５２５より大きくてもまたは４７５μｍ〜６２５μｍの間であってもよい。]
[0142] 粒子は、さらにまたは代わりに、湿潤粉体粒子径および分布（Ｗｅｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ ＆ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（リン酸緩衝液中における）試験法により測定した体積加重平均粒子径が５０μｍより大きくても、例えば５２５μｍより大きくても、５５０μｍより大きくても、５７５μｍより大きくても、６００μｍより大きくても、６２５μｍより大きくても、６５０μｍより大きくても、６７５μｍより大きくても、７００μｍより大きくてもまたは６００μｍ〜８００μｍの間であってもよい。]
[0143] いくつかの実施形態において、架橋の前に、アミンポリマーがコポリマーであってもよい。いくつかの実施形態において、コポリマーは、１つまたは複数の他のコモノマーまたはオリゴマーあるいは他の重合可能な基と共重合した、式I〜IIのいずれかによる単位を少なくとも１つ有する化合物を含むモノマーを含んでいてもよい。アミンポリマーおよびコポリマーは架橋していてもよく、ポリマー主鎖内にまたはペンダント基として、架橋用のまたは他の連結用の薬剤またはモノマーを有していてもよく、あるいは形成または重合してポリマー網目構造または混合ポリマー網目構造（アミンモノマーまたはその残基、アミンポリマーまたはその残基、架橋剤またはその残基あるいは他の連結剤またはその残基を含む）を形成していてもよい。網目構造は、同じまたは異なる分子間での複数の結合を含んでいてもよく、その結合は、直接的なものでもよく、あるいはモノマーもしくはオリゴマーまたはそれらの残基などの架橋剤または他の連結剤を１つまたは複数含んでいてもよい。]
[0144] コポリマーを形成するために単独でまたは組み合わせて使用される適切なコモノマーの例として、スチレン、置換スチレン、アルキルアクリル酸、置換アルキルアクリル酸、アルキルメタクリル酸、置換アルキルメタクリル酸、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ-アルキルアクリルアミド、Ｎ-アルキルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ-ジアルキルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ-ジアルキルメタクリルアミド、イソプレン、ブタジエン、エチレン、ビニル酢酸、Ｎ-ビニルアミド、マレイン酸誘導体、ビニルエーテル、アリル、メタリルのモノマーおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。これらのモノマーに官能性を持たせたものもまた使用してもよい。さらに本発明において使用してもよい特定のモノマーまたはコモノマーとして、メチルメタクリル酸、エチルメタクリル酸、プロピルメタクリル酸（すべての異性体）、ブチルメタクリル酸（すべての異性体）、２-エチルヘキシルメタクリル酸、イソボルニルメタクリル酸、メタクリル酸、ベンジルメタクリル酸、フェニルメタクリル酸、メチルアクリル酸、エチルアクリル酸、プロピルアクリル酸（すべての異性体）、ブチルアクリル酸（すべての異性体）、２-エチルヘキシルアクリル酸、イソボルニルアクリル酸、アクリル酸、ベンジルアクリル酸、フェニルアクリル酸、アクリロニトリル、スチレン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノエチルメタクリル酸、Ｎ，Ｎ-ジエチルアミノエチルメタクリル酸、 Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノエチルアクリル酸、Ｎ，Ｎ-ジエチルアミノエチル アクリル酸、無水マレイン酸、アリルアミン、メタリルアミン、アリルアルコール、ブタジエン、イソプレン、クロロプレン、エチレン、ビニル酢酸およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。]
[0145] さらに、本発明の架橋ポリアミンポリマーは、式I〜IIによる繰り返し単位の任意の組み合わせを有するコポリマーを含んでいてもよい。]
[0146] いくつかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、溶媒中に溶解してはならず、最大限でも溶媒中で膨潤するまでならよい。膨潤率は、以下の章の試験方法の手順により計算することができ、通常、約２．５〜約１５０、約５〜約１５０、約５〜約１００、約５〜約８０、約５〜約６０、約５〜約４０または約５〜約２０などの約１から１５０の範囲にあり、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９またはそれより大きいなど、１〜２０、２．５〜１９、５〜１８、５〜１６または５〜１５、１より大きく５０未満、２．５より大きく４５未満、５より大きく４０未満、５より大きく２０未満、９より大きく２０未満、１１より大きく２０未満などの範囲にある。]
[0147] 架橋剤は通常、ハロゲン基、カルボニル基、エポキシ基、エステル基、酸無水物基、酸ハロゲン化物基、イソシアン酸基、ビニル基およびクロロホルメート基から選択される官能基を少なくとも２つ有する。架橋剤は、炭素主鎖に、あるいはアミンポリマー、アミンモノマーまたはそれらの残基の窒素に付加されていてもよい。]
[0148] 本発明の架橋ポリアミン粒子の合成に適した架橋剤の例として、ジハロアルカン、ハロアルキルオキシラン、アルキルオキシランスルホナート、ジ（ハロアルキル）アミン、トリ（ハロアルキル）アミン、ジエポキシド、トリエポキシド、テトラエポキシド、ビス（ハロメチル）ベンゼン、トリ（ハロメチル）ベンゼン、テトラ（ハロメチル）ベンゼン、エピハロヒドリン（エピクロロヒドリンおよびエピブロモヒドリンなど）、ポリ（エピクロロヒドリン）、（ヨードメチル）オキシラン、ブロモ‐１，２-エポキシブタン、１，２-ジブロモエタン、１，３-ジクロロプロパン、１，２-ジクロロエタン、１-ブロモ２-クロロエタン、１，３-ジブロモプロパン、ビス（２-クロロエチル）アミン、トリス（２-クロロエチル）アミンおよびビス（２-クロロエチル）メチルアミンなどの多官能性架橋剤の１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。架橋剤がアルキルハライド化合物である場合、反応中に形成される酸を除去ために塩基を使用してもよい。無機または有機塩基が適している。ＮａＯＨが好ましい。架橋剤に対する塩基の比は、約０．５〜約２の間でもよい。]
[0149] いくつかの実施形態において、架橋剤を架橋反応において、８、９、９．４、９．８または１０重量％など、約８重量％〜１１重量％、約９重量％ 〜約１０．４重量％などの７重量％〜１２重量％あるいは約 ９.４ 重量％ 〜 約 １０.２ 重量％の量で使用してもよい。]
[0150] いくつかの実施形態において、ポリマーおよびコポリマーの重量平均分子量は通常、少なくとも１０００である。例えば分子量は、約 １０００ 〜 約 １，０００，０００であってもよく、１５，０００〜８０，０００、２０，０００〜７５，０００、２５，０００〜６０，０００、３０，０００〜５０，０００または４０，０００〜４５，０００など、約２０００〜約７５０，０００、約３０００〜約５００，０００、約５０００〜約２５０，０００、約１００００〜約１００，０００などであってもよい。]
[0151] いくつかの実施形態の架橋ポリアミンポリマーは、重合開始剤を使用して形成してもよい。一般的に、カチオン性およびラジカル開始剤を含む任意の開始剤を使用してもよい。使用してもよいいくつかの適した開始剤の例として、アゾジイソブチロニトリル、アゾジイソバレロニトリル、ジメチルアゾジイソブチレート、２，２’-アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’-アゾビス（Ｎ，Ｎ’-ジメチレンイソブチルアミジン）ジヒドロクロリド、２，２’-アゾビス（２-アミジノプロパン）ジヒドロクロリド、２，２’-アゾビス（Ｎ，Ｎ’-ジメチレンイソブチルアミジン）、１，１’-アゾビス（１-シクロヘキサネカルボ‐ニトリル）、４，４’-アゾビス（４-シアノペンタン酸）、２，２’-アゾビス（イソブチルアミド）ジヒドレート、２，２’-アゾビス（２-メチルプロパン）、２，２’-アゾビス（２-メチルブチロニトリル）、ＶＡＺＯ６７、シアノペンタン酸、ペルオキシピバレート、ドデシルベンゼンペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、ジ-ｔ-ブチルヒドロペルオキシド、ｔ-ブチルペルアセテート、アセチルペルオキシド、ジメチルビス（ブチルペルオキシ）ヘキサンなどのペルオキシフリーラジカルおよびアゾ系化合物が挙げられる。]
[0152] いくつかの実施形態において、本発明の実施形態による架橋ポリアミン粒子内の任意の窒素原子は、例えば、アンモニア基または置換されたアンモニア基などの、対応する正電荷を持つ三級窒素基を生じさせるために、任意で四級化されていてもよい。架橋アミンポリマー中の任意の１つまたは複数の窒素原子は四級化されていてもよく、このような四級化が存在する場合、それは末端アミンの窒素原子に限定されないか、または末端アミンの窒素原子が含まれる必要がある。いくつかの実施形態において、この四級化により網目構造がさらに形成されてもよく、またこの四級化が窒素への架橋基、連結基またはアミン反応基の付加によるものであってもよい。アンモニア基は、薬学的に許容される対イオンと結合していてもよい。]
[0153] いくつかの実施形態において、本発明のポリアミン粒子は、部分的にまたは完全に四級化（プロトン化を含む）され、薬学的に許容される対イオンを有し、対イオンは有機イオン、無機イオンまたはそれらの組み合わせであてもよい。いくつかの適した無機イオンの例として、ハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物）、炭酸、炭酸水素、硫酸、重硫酸、水酸化物、硝酸、過硫酸および亜硫酸などが挙げられる。いくつかの適した有機イオンの例として、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、クエン酸二水素、クエン酸水素、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、タウロコール酸、グリココール酸およびコール酸などが挙げられる。好ましい対イオンとして、塩化物および炭酸が挙げられる。]
[0154] いくつかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、プロトン化窒素原子の割合が、１０％〜７５％、２０％〜６０％、２５％〜５５％、３０％〜５０％、３５％〜４５％または４０％など、１％〜１００％であってもよい。]
[0155] １つの実施形態において、薬学的に許容される架橋ポリアミン粒子は、部分的にまたは完全にプロトン化された形態であり、かつ炭酸陰イオンを含む。１つの実施形態において、薬学的に許容される架橋ポリアミン粒子は、部分的にまたは完全にプロトン化された形態であり、かつ炭酸対イオンおよび炭酸水素対イオンの混合物を含む。]
[0156] いくつかの実施形態において、本発明の架橋ポリアミン粒子は、化合物またはイオンとの結合能により特徴付けられる。好ましくは、本発明の架橋ポリアミン粒子は陰イオンと結合し、より好ましくはそれらは有機リン酸、リン酸および／またはシュウ酸と結合し、最も好ましくはそれらはリン酸と結合する。例として、陰イオン結合性架橋ポリアミン粒子および特に有機リン酸結合性またはリン酸結合性架橋ポリアミン粒子が挙げられる。しかし、本記述は、当業者に明らかであろう適切な修飾を有する他のイオン、化合物および溶質にも同様に適用されることが理解される。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、架橋ポリアミン粒子がイオン、例えば陰イオンと結合する場合、一般に必ずしも非共有結合様式でなくても、溶液からまたは体からイオンを除去する効果を有するのに十分な時間だけポリマーが使用されるインビトロまたはインビボの条件下で、少なくともイオンの一部の結合が保たれる十分な結合力でイオン、例えば陰イオンと結合すると考えられる。標的イオンは、架橋ポリアミン粒子が結合するイオンであってもよく、通常、架橋ポリアミン粒子と結合することにより、架橋ポリアミン粒子の治療効果が生じると考えられるイオンを指し、陰イオンであっても陽イオンであってもよい。本発明の架橋ポリアミン粒子は、２つ以上の標的イオンを有する。]
[0157] 例えば、本明細書で説明されている架橋したポリアミン粒子には、有機リン酸塩あるいはリン酸塩結合特質を呈するものがある。リン酸塩結合は、リン酸塩バインダーが所与の溶液中で結合することができるリン酸塩イオンの量のバロメータである。 本発明の 架橋したポリアミン粒子 の実施例には、in vitroでの非競合的なリン酸塩結合能力を有しているものがあり、その能力は約0.2、0.4、0.5、1.0、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、8.0、10.0より大きく、約12より大きく、さらに最高値で約 14 である（ 単位は、mmol/g）。 いくつかの実施例においては、 架橋したポリアミン粒子の in vitroでの非競合的なリン酸塩結合能力は約 0.4 mmol/g より大きく、 約 2.5 mmol/gより大きく、 約 3 mmol/gより大きく、 約 4.5 mmol/gより大きく、 約 6 mmol/gより大きい。 いくつかの実施例においては、 in vitroでの非競合的なリン酸塩結合能力は、約 0.2 mmol/g から約14 mmol/gの間であってよく、例えば、 約 0.4 mmol/g から約10 mmol/gの間、 約 1.0 mmol/g から約8 mmol/gの間、約 1.5 mmol/g から約8 mmol/gの間、約 2.0 mmol/g から約8 mmol/gの間、約 2.5 mmol/g から約8 mmol/gの間、 約 3 mmol/g から 約6 mmol/gの間、 約 3 mmol/g から約5 mmol/gの間であってよい。 in vitroでの非競合的なリン酸塩結合能力は、下記の試験方法の項に説明したテクニックに従って、測定することができる。]
[0158] いくつかの実施例においては、本発明による架橋したポリアミン粒子は、 in vitroでの競合的なリン酸塩結合能力が、生理学的に顕著な期間を通じて、0.4 mmol/g から 10 mmol/g までの間（具体的には、 0.5 mmol/g から 7 mmol/gまでの間 、0.6 mmol/g から 5 mmol/gまでの間、 0.7 mmol/g から 4 mmol/g までの間 、あるいは0.8 mmol/g から 2.5 mmol/g までの間 )である。 生理学的に顕著な期間 とは、標的イオンの顕著な吸収がヒトに於いて起こる期間の長さを意味する。 例えば、リン酸塩については、 生理学的に顕著な期間は0 時間から5時間（ 具体的には、 0.5 時間 から 5 時間、 1 時間から 4.5 時間、 1.5 時間から 4 時間、 2 時間から 3.5 時間、 あるいは1、 1.5、 2、 2.5、 3、 3.5、 4、 4.5 時間 あるいは 5 時間 ）である。 この in vitroでの競合的なリン酸塩結合能力は、下記の試験方法の項に説明してあるテクニックに従って測定することができる。]
[0159] いくつかの実施例においては、 本発明の架橋したポリアミン粒子は、５時間に於けるin vitroでの非競合的なリン酸塩結合能力が、 RENAGEL (リナジェル) のin vitroでの非競合的なリン酸塩結合能力の20％以内（例えば、15%、12.5%、10% あるいは わずか5% ）である。]
[0160] いくつかの実施例においては、本明細書の架橋したポリアミン粒子のin vitroでの２０分後に於ける競合的なリン酸塩結合能力は、1.4 mmol/g 未満であってよく、例えば、1.3 mmol/g 未満、1.2 mmol/g 未満、1.1 mmol/g 未満であってよい。いくつかの実施例においては、 in vitroでの２０分後に於ける競合的なリン酸塩結合能力は、1.4 mmol/g未満であってよく、５.0時間後に於ける場合は、0.4 mmol/gを超える値であってよく、例えば、0.5mmol/g を超える値、0.6mmol/g を超える値、0.7mmol/g を超える値、0.8mmol/g を超える値であってよい。]
[0161] いくつかの実施例においては、本明細書の架橋したポリアミン粒子の1時間〈６０分〉に於ける競合的なリン酸塩結合能力は、0.4mmol/g から1.4mmol/gの間であってよく、例えば、 0.4 mmol/g から1.2 mmol/gの間、0.45 mmol/g から1.1 mmol/gの間、0.5 mmol/g から1.0 mmol/gの間、0.6 mmol/g から0.9 mmol/gの間、0.7 mmol/g から0.8 mmol/gの間であってよく、5時間に於いては、0.4mmol/g から1.0mmol/gの間であってよく、例えば、 0.4 mmol/g から0.9mmol/gの間、0.5 mmol/g から0.8 mmol/gの間、0.55 mmol/g から0.75 mmol/gの間であってよい。]
[0162] いくつかの実施例においては、本明細書の架橋したポリアミン粒子のin vitroでの1時間に於ける競合的なリン酸塩結合能力は、そのポリマーのin vitroでの５時間〈３００分〉に於ける非競合的なリン酸塩結合能力以と比較した場合、20%、例えば、30%、35%、40%、45%以上である。]
[0163] いくつかの実施例においては、本明細書の架橋したポリアミン粒子のin vivoでのリン酸塩結合能力は、0.2mmol/g から14mmol/gの間であってよく、例えば、 0.3 mmol/g から14 mmol/gの間、0.4 mmol/g から12.5 mmol/gの間、0.5 mmol/g から10 mmol/gの間、0.75 mmol/g から8 mmol/gの間、1.0 mmol/g から6 mmol/gの間1.25 mmol/g から5 mmol/gの間、1.5 mmol/g から4.5 mmol/gの間、2.0 mmol/g から.4.0 mmol/gの間、2.5 mmol/g から3.5 mmol/gの間であってよい。この in vivo での リン酸塩結合能力は、動物（例えばヒトあるいはネズミなどのほ乳類など）の体内で測定することができる。試験方法の項に、ネズミに於ける in vivo での リン酸塩結合能力 を測定する手順が詳細に記載されており、これをヒトに於ける測定に適切であるように改変することができる。]
[0164] いくつかの実施例においては、本明細書の架橋したポリアミン粒子のin vitroでの胆汁酸結合能力は、0.5mmol/g から14mmol/gの間であってよく、例えば、 0.3 mmol/g から14 mmol/gの間、0.4 mmol/g から12.5 mmol/gの間、0.5 mmol/g から10 mmol/gの間、0.75 mmol/g から8 mmol/gの間、1.0 mmol/g から6 mmol/gの間1.25 mmol/g から6 mmol/gの間、1.5 mmol/g から6 mmol/gの間、2.0 mmol/g から.6.0mmol/gの間、2.5 mmol/g から6.0 mmol/gの間であってよく、例えば、1.00、 1.5、 2.0、2.5、3.0、3.5、4、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、 8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、 13.0 mmol/g以上であってよい。in vitroでの胆汁酸結合能力は、試験手順にて説明されている手続きにより決定される。]
[0165] いくつかの実施例においては、本明細書の架橋したポリアミン粒子のin vitroでの胆汁酸結合能力は、0.5mmol/g から14mmol/gの間であってよく、例えば、 0.3 mmol/g から14 mmol/gの間、0.4 mmol/g から12.5 mmol/gの間、0.5 mmol/g から10 mmol/gの間、0.75 mmol/g から8 mmol/gの間、1.0 mmol/g から6 mmol/gの間1.25 mmol/g から6 mmol/gの間、1.5 mmol/g から6 mmol/gの間、2.0 mmol/g から.6.0mmol/gの間、2.5 mmol/g から6.0 mmol/gの間であってよく、
例えば、1.00、 1.5、 2.0、2.5、3.0、3.5、4、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、 8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、 13.0 mmol/g以上であってよい。この in vivo でのリン酸塩結合能力は、動物（例えばヒトあるいはネズミなどのほ乳類など）の体内で測定することができる。試験方法の項に、ネズミに於ける in vivo での リン酸塩結合能力 を測定する手順が詳細に記載されており、これをヒトに於ける測定に適切であるように改変することができる。]
[0166] いくつかの実施例においては、 本発明の架橋したポリアミン粒子および成分は、 尿中リンを減少させる必要のある患者の尿中リンを、正常な尿中リンレベルを超えた上昇の5% から100% （例えば、10-75 %、25-65%、あるいは45-60%）減少させることができる。実施例には、 尿中リンを、 正常な尿中リンレベルを超えた上昇分の10%より高い比率で、20%より高い比率で、30%より高い比率で、40%より高い比率で、45%より高い比率で、50%より高い比率で、あるいは60%より高い比率で、 減少させることができる。]
[0167] いくつかの実施例においては、 本発明の架橋したポリアミン粒子および成分は、 血中リンを減少させる必要のある患者の血中リンを、正常な血中リンレベルを超えた上昇の5% から100% （例えば、10-75 %、25-65%、あるいは45-60%）減少させることができる。実施例には、 血中リンを、 正常な血中リンレベルを超えた上昇分の10%より高い比率で、20%より高い比率で、30%より高い比率で、40%より高い比率で、45%より高い比率で、50%より高い比率で、あるいは60%より高い比率で、 減少させることができる。]
[0168] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有する。]
[0169] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいては 架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、190を超える中間グレー値を有する。]
[0170] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が500から1000までの数の構成粒子を構成する塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、及びまたはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。]
[0171] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、このポリアリルアミンにおいてはポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また 60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。]
[0172] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超える。]
[0173] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有する。この架橋したポリアミン粒子が500から1000までの数の構成粒子を構成する塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、及びまたはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。]
[0174] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、また 60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。]
[0175] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。]
[0176] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、また 60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。]
[0177] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。]
[0178] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、 また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。]
[0179] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。]
[0180] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。]
[0181] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。]
[0182] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子が、 9.0重量パーセントから10 重量パーセント（例えば、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成り、この架橋したポリアミン粒子が塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間であり、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。]
[0183] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子は、式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0重量パーセントから10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有する。]
[0184] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子は、式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0重量パーセントから10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、またこの架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超える。]
[0185] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子は、式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0重量パーセントから10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、この架橋したポリアミン粒子が500から1000までの数の構成粒子を構成する塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、及びまたはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。]
[0186] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子は、式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0重量パーセントから10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。]
[0187] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子は、式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0重量パーセントから10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、またこの架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超える。]
[0188] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子は、式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0重量パーセントから10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子が500から1000までの数の構成粒子を構成する塩基および/または塩酸塩 あるいは炭酸塩 の形態であり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、及びまたはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。]
[0189] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子は、式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0重量パーセントから10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。]
[0190] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子は、式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0重量パーセントから10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。]
[0191] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子は、式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0重量パーセントから10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の中間グレー値が190を超え、また 60分に於けるその競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超える。]
[0192] いくつかの実施例においては、架橋したポリアミン粒子は、式 I およびまたは 式 II （式中、 m は 0 あるいは1であり、 n は整数であり、 各R1、各 R2 、および 各 R3 は、H あるいはリンクである）による繰り返し単位から成り、9.0重量パーセントから10 重量パーセント（具体的には、 9.5 重量パーセント から10 重量パーセント）のエピクロロヒドリン架橋剤と架橋しており、塩基および/または塩酸塩あるいは炭酸塩の形態であり、また架橋したポリアミン粒子の90体積パーセントあるいはそれ以上が 300 μm から 2000 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が 500 μm から 1500 μm までの間の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセントが 375μm 未満の大きさである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d10 値が 350 μm から 650 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d90 値が 1100 μm から 1400 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の d50 値が 675 μm から 1000 μm までの間である粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の75体積パーセントから100体積パーセントが -14/+50のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子の50体積パーセントを超える割合が -12/+35のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 架橋したポリアミン粒子のわずか10体積パーセント が -45のメッシュサイズである粒度分布を有するか、 および/または 架橋したポリアミン粒子の平均メッシュサイズが -18/+30である粒度分布を有し、この架橋したポリアミン粒子の60分に於ける競合的なリン酸塩結合能力が1.2 mmol/g を超え、架橋したポリアミン粒子が500から1000までの構成粒子からなり、この構成粒子のd10値は20 μmから70 μmまでの間、d90値は150 μm から 400 μmまでの間、および/またはd50値は70 μmから120 μmまでの間である。]

权利要求:

請求項1
i)以下の式 I および/または 式 II（式中、 m は0から2までの整数であり；nは整数であり、 R1、R2 および R3はそれぞれ独立して水素；置換あるいは非置換、分岐鎖あるいは非分岐鎖 の C1〜C6アルキル； 置換あるいは非置換、 分岐鎖あるいは非分岐鎖の C1〜C6アルキルアミノを表し； X- は薬学的に許容可能な対イオンである） により表される繰り返し単位、および、ii)架橋剤あるいはその残基から成る架橋したアミンポリマーから成る医薬組成物であって、前記架橋アミンポリマーが、全粒子の10体積パーセントを超える割合の粒子が500 μm を超える粒径を有する乾燥粒径分布を有することを特徴とする前記医薬組成物。
請求項2
m が１であり、 R1、R2 および R3がそれぞれ独立して水素を表すことを特徴とする 請求項1に記載の医薬組成物。
請求項3
X- が炭酸、重 炭酸 、塩酸塩、あるいはそれらの混合物を成すことを特徴とする 請求項1および2のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項4
前記架橋アミンポリマーが20％から60％プロトン化されていることを特徴とする 請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項5
前記架橋アミンポリマーの前記主要対イオンが炭酸であることを特徴とする請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項6
前記架橋アミンポリマーは、アリルアミンppm 値が0.6 から0.75であり、pHが9.3から9.7であり、％水溶性オリゴマーが0.1％未満であることを特徴とする請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項7
前記架橋アミンポリマーの粒子が、8重量パーセントから11 重量パーセントのエピクロロヒドリンあるいは薬学的に許容可能なその塩と架橋されたポリアリルアミンから成る硬化された集合体粒子であることを特徴とする請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項8
前記粒子が、8重量パーセントから11 重量パーセントのエピクロロヒドリンと架橋したポリアリルアミンから成る構成粒子を２個あるいはそれ以上凝集させることにより形成されることを特徴とする請求項1から7のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項9
前記架橋アミンポリマーの粒子が、9.5重量パーセントから10重量パーセントのエピクロロヒドリンあるいは薬学的に許容可能なその塩と架橋されたポリアリルアミンの構成粒子100個以上から成る個々の粒子の硬化集合体粒子であることを特徴とする請求項1から7のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項10
前記構成粒子が 70 μm から 120 μm の d50 値を有することを特徴とする請求項8あるいは9のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項11
前記粒子が、 粒子の50体積パーセントを超える割合の粒子が 500μm から 1500 μm までの間の粒径である乾燥粒度分布を有することを特徴とする請求項1から10のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項12
前記架橋アミンポリマーが、架橋炭酸ポリアリルアミン構成粒子から成る硬化集合体粒子であることを特徴とする請求項1から11のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項13
さらに薬学的に許容可能である賦形剤から成ることを特徴とする請求項1から12のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項14
前記粒子が、 粒子の50体積パーセントを超える割合の粒子が 500 μm から 1500μm までの間の粒径である粒度分布を有することを特徴とする請求項1から13のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項15
前記粒子が、 d50 値が675 μm から1000 μmであるような乾燥粒度分布を有することを特徴とする請求項1から14のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項16
前記粒子が、 d10 値が350 μm から650 μmであり、 d90 値が1100 μm から1400 μmであるような乾燥粒度分布を有することを特徴とする請求項1から15のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項17
前記粒子が、 1.2 mmol/g を超えるin vitro競合的リン酸結合能力を有することを特徴とする請求項1から16のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項18
前記粒子が、 1.90 mmol/g から 2.7 mmol/gまでの間の in vitro競合的リン酸結合能力を有することを特徴とする請求項1から17のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項19
前記粒子が、 180を超える中間グレー値を有することを特徴とする請求項1から18のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項20
前記粒子が、酸性において体積加重平均600 μm から800 μm の間の湿式粒子を有することを特徴とする請求項1から19のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項21
前記粒子が、硬化処理した粒子の酸性湿式粒径が硬化前の粒子の酸性湿式粒径 の1.7 倍を超えるような酸安定性を有することを特徴とする請求項1から20のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項22
前記粒子が、リン酸緩衝液中において600μm から 800 μm までの間の体積加重平均の湿式粒子を有することを特徴とする請求項1から21のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項23
前記粒子が、190 から 230の間の中間グレー値を有することを特徴とする請求項1から22のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項24
前記粒子は、真の密度が１立方センチメートルあたり1.0 から 1.5 gであり、タップ密度が1 mlあたり 0.4 から 0.6 g であり、嵩密度が1 mlあたり0.2 から 0.4 gであり、DSCガラス移行温度が50°C から 65°Cであることを特徴とする請求項1から23のいずれかに記載の医薬組成物。
請求項25
錠剤が75重量パーセントを超える薬学的成分から成ることを特徴とする請求項1から24のいずれかに記載の錠剤。
請求項26
錠剤が、錠剤溶解粒径分布試験方法に従い酸性に溶解させ測定した場合に、300μmを超える体積加重平均を有する粒子直径分布を有することを特徴とする請求項25に記載の錠剤。
請求項27
錠剤が、錠剤溶解粒径分布試験方法に従い酸性に溶解させ測定した場合に、325 μm から550 μm の体積加重平均を有する粒子直径分布を有することを特徴とする請求項25から26のいずれかに記載の錠剤。
請求項28
錠剤が、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液に溶解させ測定した場合に、350 μmを超える体積加重平均を有する粒子直径分布を有することを特徴とする請求項25から27のいずれかに記載の錠剤。
請求項29
錠剤が、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液に溶解させ測定した場合に、400を超える体積％モードを有する粒子直径分布を有することを特徴とする請求項25から28のいずれかに記載の錠剤。
請求項30
錠剤が、錠剤溶解粒径分布試験方法に従いリン酸緩衝液に溶解させ測定した場合に、400 μm から 625 μmの体積加重平均および475 から 625 の体積％モードを有する粒子直径分布を有することを特徴とする請求項25から29のいずれかに記載の錠剤。
請求項31
請求項１から24のいずれかによる薬学的成分の治療上効果的な量を、高リン酸塩血症の治療を必要としている患者に投与することから成る高リン酸塩血症を治療するための方法。
請求項32
請求項25から30のいずれかによる錠剤の治療上効果的な量を、高リン酸塩血症の治療を必要としている患者に投与することから成る高リン酸塩血症を治療するための方法。
請求項33
前記患者が、末期の腎臓病、慢性の腎臓病、低カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、腎臓のカルシトリオール合成機能の低下、 低カルシウム血症によるテタニー、腎機能不足、および 関節、肺、腎臓、結膜、また心筋組織を含む軟組織に起こる異所性石灰化からなる病態の一つあるいはそれ以上に罹患していることを特徴とする請求項31から32のいずれかに記載の方法。
請求項34
8重量パーセントから11 重量パーセントのエピクロロヒドリンあるいは薬学的に許容可能なその塩により架橋されたポリアリルアミンから成り且つd50 値が70 μm から 150 μmである構成粒子を形成するステップと、前記粒子を溶媒に懸濁するステップと、懸濁粒子を乾燥するステップと、および乾燥した粒子を分画し、粒子全体の10体積パーセントを超える割合の粒子が500 μmを超える粒径を有する架橋アミンポリマー粒子を得るステップとから成ることを特徴とする薬学的成分を製造する方法。
請求項35
a)ポリアリルアミン塩酸塩を中和あるいは部分的に中和するステップと、b) 前記ポリアリルアミン塩酸塩を8重量パーセントから11 重量パーセントのエピクロロヒドリンで架橋するステップと、c) d50 値が50 μm から400 μmの間である架橋ポリアリルアミン塩酸塩の構成粒子を湿式ミルにより形成するステップと、d) 前記洗浄および/または中和処理を施した粒子を炭酸化するステップと、e) 前記の炭酸化した粒子を乾燥させるステップと、f) 前記の炭酸化した粒子を水和化するステップと、g) 前記の炭酸化した粒子を再度乾燥させるステップと、およびh) 前記の再度乾燥 させた粒子を細かく砕きおよび/または篩にかけ、d50 値が675 μm から1000 μmの間である架橋アミンポリマー粒子を形成するステップとから成ることを特徴とする薬学的成分を製造する方法。
請求項36
前記架橋アミンポリマー粒子を、当該粒子を LODが3％になるまで乾燥させた後に高温に1時間以上曝すことにより硬化させることを特徴とする請求項1から25および34から35のいずれかに記載の薬学的成分を製造する方法。
請求項37
前記架橋アミンポリマー粒子を、当該粒子を LODが2%になるまで乾燥させた後に90°C から 120°C の高温に3時間から6時間曝すことにより硬化させることを特徴とする請求項1から25および34から35のいずれかに記載の薬学的成分を製造する方法。
請求項38
前記架橋アミンポリマー粒子を、当該粒子を LODが3%になるまで乾燥させた後に高温に1時間以上曝すことにより硬化させることを特徴とする請求項25から30のいずれかに記載の錠剤を製造する方法。
請求項39
前記架橋アミンポリマー粒子を、当該粒子を LODが2%になるまで乾燥させた後に90°C から 120°C の高温に3時間から6時間曝すことにより硬化させることを特徴とする請求項25から30のいずれかに記載の錠剤を製造する方法。